青蒿素通过JAK2-STAT3通路调控CD8+GZMB+ T细胞在疟疾感染中的免疫调节机制

疟疾免疫调节机制不清、青蒿素衍生物(ART)宿主免疫调控途径不明。中国中医科学院道地药材国家重点实验室团队通过单细胞RNA测序，解析伯氏疟原虫(PbA)感染小鼠多组织241,837个细胞的转录图谱，发现CD8+GZMB+ T细胞通过JAK2-STAT3通路介导肝损伤，ART可特异性调控该亚群频率及炎症反应，为疟疾免疫病理研究提供新视角。

　　

疟疾作为全球重大传染病，每年导致数十万人死亡，其致命性不仅源于疟原虫直接破坏，更与宿主免疫系统的过度激活密切相关。青蒿素类药物虽能高效杀灭寄生虫，但对宿主免疫系统的调控机制始终是未解之谜。尤其令人困惑的是，为何部分患者在接受青蒿素治疗后仍会出现严重器官损伤？这一现象提示我们，亟需从免疫细胞动态变化的角度重新审视疟疾发病机制。

中国中医科学院道地药材国家重点实验室的研究团队在《Innovation and Green Development》发表的最新研究中，创新性地采用单细胞分辨率解析技术，首次系统描绘了疟疾感染过程中关键免疫细胞的动态变化图谱。研究人员通过整合肝脏、脾脏和外周血等组织的241,837个单细胞转录组数据，结合生物信息学分析和功能验证，揭示了CD8⁺GZMB⁺ T细胞（表达颗粒酶B的细胞毒性T细胞）通过JAK2-STAT3信号通路驱动肝损伤的新机制，并证实青蒿素可通过特异性调控该亚群发挥免疫保护作用。

关键技术包括：1) 伯氏疟原虫ANKA(PbA)感染小鼠模型构建；2) 多组织（肝/脾/外周血）单细胞RNA测序(scRNA-seq)；3) 生物信息学分析（细胞亚群聚类、差异基因表达、通路富集）；4) 流式细胞术验证关键细胞亚群；5) JAK2-STAT3通路抑制剂干预实验。

【免疫细胞图谱重塑】通过scRNA-seq发现PbA感染导致肝脏免疫细胞组成发生最显著改变，CD8⁺ T细胞亚群比例异常增高，其中GZMB⁺亚群（高表达颗粒酶B）的细胞毒性模块评分显著升高。

【致病机制解析】功能分析显示CD8⁺GZMB⁺ T细胞同时高表达干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，其富集的JAK-STAT信号通路与临床疟疾患者肝损伤指标呈正相关。

【青蒿素调控机制】ART处理可显著降低CD8⁺GZMB⁺ T细胞频率，抑制STAT3磷酸化，使该亚群从促炎表型转变为免疫调节表型，从而减轻肝组织病理损伤。

该研究不仅建立了首个疟疾多组织单细胞图谱资源，更从免疫代谢角度阐释了青蒿素"标本兼治"的科学内涵。发现JAK2-STAT3-CD8⁺GZMB⁺ T细胞轴这一新靶点，为开发抗疟联合免疫调节疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，研究揭示了传统抗疟药物在免疫微环境重塑中的独特价值，为中医药"多靶点调控"理念提供了现代科学诠释。团队建立的跨组织单细胞分析范式，也为其他感染性疾病的研究提供了方法学参考。