基因改造的端粒酶RNA可以暂时延长人类干细胞的端粒长度

端粒的缩短是细胞衰老和多种疾病的关键因素，但如何有效干预这一过程一直是科学界的难题。波士顿儿童医院的研究团队在端粒研究领域取得了双重突破：一方面，他们开发出一种创新的RNA工程技术，能够显著延长人类细胞的端粒，为治疗端粒生物学疾病（TBD）带来了新的希望；另一方面，他们深入研究了TBD的遗传基础，揭示了罕见基因突变与常见遗传变异的复杂相互作用，为理解疾病多样性提供了新的视角。

　　

就像鞋带末端的盖子防止鞋带磨损一样，端粒——重复DNA序列和蛋白质结构的区域——保护染色体尖端免受损伤。每次我们的细胞分裂时，端粒都会失去一点DNA。最终，端粒变得如此之短，以至于它们不能再继续分裂，染色体失去了保护。当可以分裂的细胞数量显著减少时，组织和器官就会失去进行支持健康功能的更新过程的能力。端粒会随着年龄的增长而自然缩短，但在患有端粒生物学疾病（TBD）的人中，如先天性角化不良，这一过程会加速。

端粒在衰老和与年龄相关的疾病中起着关键作用，长期以来一直是研究的目标。波士顿儿童医院最近的工作继续扩大了我们对端粒的理解，并为TBD的新方法奠定了基础。

延长端粒的“一次性”方法

十多年来，波士顿儿童造血（干）细胞移植项目的联合项目负责人、医学博士Suneet Agarwal一直在寻找一种延长端粒和逆转细胞衰老过程的方法。他的实验室的大部分工作都集中在端粒酶上，端粒酶是一种重建缩短端粒的酶。我们能否操纵端粒酶来支持端粒的维持，从而为新的TBD治疗打开大门？这个问题促使Agarwal和他的同事Neha Nagpal博士进一步调查。

化学工程的进步导致了具有治疗用途的合成RNA的增强。然而，由于其大小和功能，一些RNA类带来了工程挑战。端粒酶RNA组分（TERC）是一种长的非编码RNA，已被证明可以延长人类干细胞的端粒长度。为了解决TERC RNA的复杂结构和其他挑战，Nagpal和Agarwal开发了一种酶法，可以稳定任何大小的RNA。他们还证明，这种形式的工程TERC（eTERC）可以在人类细胞内发挥作用，并且似乎具有持久的靶向作用。

在将eTERC引入不同类型的细胞后，研究小组发现，仅仅一次暴露似乎就会增加人类干细胞的端粒长度，持续约69天，相当于人类寿命的年数。更重要的是，eTERC保留了正常的细胞机制。

这样做的好处是，我们可以暂时增强端粒，而不会破坏其他自然细胞过程。它在细胞中有一种特定的作用，然后就消失了，”波士顿儿童造血（干）细胞移植项目联合项目负责人Suneet Agarwal说。

接下来：找到一种将eTERC传递到实验室以外细胞的方法。Agarwal怀疑这将涉及纳米技术和小分子试剂等方法的结合。他乐观地认为，这样的创新是可能的。

“在波士顿儿童医院，”他说，“我们将开发和测试这些策略中的每一种，直到我们对TBD有了有效的治疗方法。”

揭开端粒疾病的遗传学

波士顿儿童医院的其他团队正专注于研究TBD的遗传基础。之前的研究已经确定了调节端粒长度、维持、结构和功能的基因变异。然而，这些遗传变异可能会对TBD症状的严重程度、症状发作的年龄以及哪些器官受到影响产生广泛的影响。例如，一些携带TBD相关基因变异的人会出现严重的儿童期骨髓衰竭，而另一些人则会在成年后出现肺纤维化或肝病。还有一些人可能根本不会出现症状。

Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的医生Vijay Sankaran博士解释道：“患有TBD相关基因变异的人想知道他们是否会患上严重疾病。但不同的家族可能有不同的突变，即使在同一个家族中，成员也可能受到不同的影响。”

Sankaran和他的团队由医学博士生Michael Poeschla领导，他们认为这些差异可能是TBD因果遗传变异与普通人群中与端粒长度相关的常见遗传变异相结合的结果。他们使用英国大型生物库的样本，开发了多基因评分，以提供这种综合效应的估计值，然后将该估计值应用于各种患者队列。

他们发现，罕见的高影响基因突变和常见的小影响基因变异似乎都独立影响TBD的发展和严重程度。例如，患有严重早发性TBD的人往往具有与较短端粒相关的多基因评分。这表明，许多轻微影响端粒长度的常见遗传变异——而不仅仅是一种罕见的遗传变异——会影响一个人是否会患TBD或TBD的严重程度。这也可以解释为什么具有相同罕见变异的亲属在TBD发展方面存在差异。

虽然现在说这些发现是否可以用于临床还为时过早，但Sankaran希望它们能为未来的研究和更好地了解TBD以及其他具有类似挑战的遗传性疾病铺平道路。

他说：“具有罕见遗传变异的家庭想知道会发生什么。我们终于接近了一些答案。”