综述：GABA能系统在全身肿瘤中的双重作用：最新研究进展

这篇综述系统阐述了γ-氨基丁酸（GABA）能系统通过受体（GABAA/GABAB）、代谢酶（GAD/ABAT）及自噬相关蛋白（GABARAPs）在肿瘤中的双向调控作用，揭示了其通过PI3K/AKT、JAK/STAT等通路影响肿瘤微环境（TME）和免疫细胞的分子机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

GABA能系统在肿瘤中的双重角色

作为人体主要的抑制性神经递质系统，γ-氨基丁酸（GABA）能系统近年来被发现在多种肿瘤组织中异常活跃。有趣的是，这个系统既能促进肿瘤生长，又能抑制恶性进展，其作用方向高度依赖于肿瘤的组织学特征和微环境背景。

促肿瘤机制：受体与通路的共舞

在头颈鳞癌（HNSCC）中，GABA通过激活p38 MAPK通路显著提升 cyclin D2（CCND2）的表达，驱动细胞增殖。肺癌研究则揭示，肿瘤源性GABA通过GABA_A受体激活巨噬细胞的JAK1/STAT6通路，诱导M2型极化从而营造免疫抑制微环境。更令人惊讶的是，乳腺癌中GABA_B受体亚型GABAB1e通过磷酸化修饰与PTPN12相互作用，竟能增强EGFR/AKT通路的致癌活性。

胰腺癌的分子机制更为复杂——GABA_A受体π亚基（GABRP）与钾通道KCNN4协同激活Ca²⁺-NF-κB轴，不仅促进肿瘤生长，还招募促癌巨噬细胞。这些发现解释了为何某些肿瘤中GABA能信号比正常组织活跃数倍。

抑肿瘤效应：自噬与免疫的暗战

但故事还有另一面。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，GABA_A受体激动剂通过GABARAP-NIX轴激活自噬，显著抑制脑转移灶生长。类似地，GABA_B受体激动剂在胆管癌中通过cAMP-ERK1/2通路诱导肿瘤细胞凋亡。肝癌研究则发现，ABAT酶的表达缺失会破坏GABA代谢平衡，而过表达ABAT可抑制HCC细胞迁移——这提示代谢干预可能成为新策略。

自噬桥梁：GABARAP家族的双面性

GABARAP蛋白家族在自噬调控中扮演核心角色。三阴性乳腺癌（TNBC）中，GABARAPL1通过mTOR/AMPK通路调控自噬流，其高表达预示不良预后。但矛盾的是，在鼻咽癌中同样的蛋白却通过降解HIF-2α来抑制肿瘤。这种"阴阳平衡"特性可能源于GABARAP亚型与LC3蛋白家族的复杂互作网络。

免疫微环境的交响乐

最新突破发现B细胞竟能分泌GABA抑制CD8⁺T细胞功能。而在肺癌微环境中，GABA_A受体激活可减少Treg细胞数量，但其他研究又显示GABA能促进Treg增殖。这种"免疫调节悖论"暗示不同肿瘤可能存在特异的GABA能免疫编辑模式。

治疗曙光：从实验室到临床

现有抗癫痫药物如丙戊酸显示出调节GAD活性的潜力，而CRISPR筛选证实GABARAPL2是线粒体自噬（mitophagy）的关键介质。更令人振奋的是，苯二氮卓类药物联合PD-1抑制剂在黑色素瘤模型中展现出协同疗效，这为"老药新用"提供了范例。

当前研究的挑战在于解释为何相同GABA受体在不同肿瘤中作用相反。这可能涉及受体亚型组合差异、微环境pH值波动甚至肠道菌群对GABA代谢的远程调控。未来的多组学研究或将揭示这一复杂网络的精确调控图谱，为个体化治疗开辟新途径。