综述：脂质代谢异常对胃癌免疫微环境影响的简要综述

这篇综述系统阐述了胃癌（GC）中异常脂质代谢如何通过脂肪酸氧化（FAO）、胆固醇稳态等通路重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫细胞功能，提出靶向CD36/FASN/SREBP1等关键分子联合免疫检查点阻断（ICB）的治疗新策略，为克服胃癌免疫治疗耐药提供代谢干预视角。

　　

1 引言

胃癌（GC）作为全球癌症相关死亡的第五大病因，其免疫治疗响应率受限。肿瘤微环境（TME）中的代谢重编程尤其是脂质代谢紊乱，通过调控免疫细胞命运与功能参与免疫逃逸。胃癌细胞高表达脂肪酸合成酶（FASN）、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）等关键酶，增强脂肪酸摄取与氧化，同时通过CD36介导的外源脂质内吞形成免疫抑制性TME。

2 脂质代谢通路与分子机制

线粒体脂肪酸β-氧化依赖肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1a）转运长链脂肪酸供能。CD36作为主要脂肪酸转位酶，通过PI3K/Akt/mTOR轴激活固醇调节元件结合蛋白1（SREBP1），促进FASN等脂肪生成酶表达。脂质摄取还通过ACSLs激活脂肪酸进入合成途径，抑制铁死亡并增强肿瘤转移。

3 胃癌免疫微环境概述

单细胞分析揭示GC的TME高度异质，富含Tregs、髓系来源抑制细胞（MDSCs）和M2型TAMs等抑制性细胞。PD-L1上调和CD39/CD73轴激活导致"冷肿瘤"表型，而新辅助化疗可增加CD8⁺T细胞浸润。空间代谢异质性特别是脂质梯度正成为免疫调控新维度。

4 异常脂质代谢与免疫细胞的互作

4.1 TAMs

CD36介导的脂质摄取激活PPAR-γ信号，驱动TAMs向M2表型极化并分泌IL-10/TGF-β。缺氧区脂质富集的TAMs通过TRAF3/STAT6通路增强免疫抑制。

4.2 树突状细胞（DCs）

脂质积累抑制DCs的MHC-II和CD80/86表达，削弱抗原呈递。EBV相关GC通过外泌体干扰DC成熟，而Tregs通过CXCR3趋化进一步抑制其功能。

4.3 Tregs与MDSCs

Tregs依赖FAO维持Foxp3表达，FABP5/SIRT1-CX3CL1轴调控其代谢适应性。MDSCs通过胆固醇代谢存活，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过CD36/MIF加剧其抑制活性。

4.4 CD8⁺T细胞

SCD1/FABP5升高微环境游离脂肪酸，诱发CD8⁺T细胞脂质过氧化和PD-1上调。胆固醇沉积破坏免疫突触形成，导致颗粒酶B分泌减少。

5 临床治疗启示

FASN抑制剂、CD36拮抗剂等可逆转T细胞耗竭。ATTRACTION-4等临床试验显示化疗联合PD-1抑制剂可改善响应，而RGS2等脂代谢基因有望成为预测标志物。

6 研究空白与展望

需探索m⁶A修饰对脂代谢的调控，应用空间脂质组学构建"功能脂质图谱"，并开发类器官-免疫细胞共培养模型加速临床转化。

7 结论

靶向脂代谢重塑免疫微环境是突破GC治疗瓶颈的新方向，未来需结合单细胞多组学开发精准代谢免疫治疗策略。