综述：靶向E3泛素连接酶：特发性肺纤维化治疗的新前沿

这篇综述深入探讨了E3泛素连接酶（E3 ligases）在特发性肺纤维化（IPF）中的调控机制，揭示了其通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）和TGF-β/Smad信号通路影响上皮-间质转化（EMT）及纤维化进程的分子机制，为开发靶向E3的抗纤维化药物（如BC-1485、Pirfenidone）提供了新思路。

　　

引言

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性间质性肺炎，以肺功能进行性恶化为特征，全球发病率逐年上升。传统治疗如糖皮质激素疗效有限，肺移植成为唯一有效手段。近年研究发现，E3泛素连接酶通过调控TGF-β信号和EMT过程，成为IPF治疗的新靶点。

主要内容

EMT与IPF

EMT是上皮细胞（ECs）向间质表型转化的关键过程，伴随E-钙黏蛋白（E-cadherin）丢失和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达增加，促进肌成纤维细胞分化和胶原沉积。

TGF-β信号通路的核心作用

TGF-β通过Smad2/3磷酸化激活纤维化基因转录，同时非Smad通路（如PI3K-Akt）协同促进纤维化。E3连接酶如Smurf1/2通过降解Smad7负调控该通路，而FIEL1则通过泛素化PIAS4增强TGF-β信号。

促纤维化E3连接酶

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  Smurfs家族：Smurf2通过miR-411-3p下调抑制肌成纤维细胞分化。

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  Skp2：介导p27降解，促进纤维化，其抑制剂可缓解IPF。

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  FIEL1：靶向PIAS4的K31位点泛素化，小分子抑制剂BC-1485展现抗纤维化潜力。

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  TRIM47：通过降解PPM1A增强Smad2/3磷酸化，蜂毒肽（melittin）可抑制其表达。

抗纤维化E3连接酶

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  NEDD4L/NEDD4-2：降解TβR和ENaC，抑制Wnt/β-catenin通路。

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  PARK2：通过线粒体自噬（mitophagy）调控PDGFR/PI3K通路，其缺失加剧胶原沉积。

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  STUB1：介导NOX4泛素化降解，阿奇霉素（AZM）通过激活STUB1发挥抗纤维化作用。

结论与展望

靶向E3连接酶（如FIEL1、PARK2）可精准调控TGF-β信号和EMT过程，为IPF治疗提供新策略。未来需结合类器官模型筛选肺组织高表达的E3靶点，推动抗纤维化药物研发。