自发性高血压大鼠SHR/NCrl的注意缺陷多动障碍特征与UCP5、GLUT1及BACE1特异性表达关联研究

这篇研究揭示了自发性高血压大鼠SHR/NCrl作为注意缺陷多动障碍（ADHD）动物模型的独特分子特征。通过对比三种SHR亚型（SHR/NCrl、SHR/KyoRj、SHR/NHsd）和正常血压Wistar大鼠的脑区基因表达谱，首次发现脑特异性解偶联蛋白UCP5（SLC25A14）、葡萄糖转运体GLUT1（SLC2A1）和β-分泌酶BACE1在ADHD模型中的差异表达模式，其中UCP5在嗅球和皮层高表达而在延髓低表达的特征尤为显著。研究还证实6个月自主跑轮运动可逆转延髓中UCP5和BACE1的表达异常，为ADHD的非药物干预提供了新靶点。

　　

1 引言

注意缺陷多动障碍（ADHD）作为全球高发的神经发育疾病，其病理机制尚未完全阐明。自发性高血压大鼠SHR/NCrl因其表现出注意力不集中、多动和冲动等核心症状，成为目前最理想的ADHD动物模型。本研究创新性地聚焦脑特异性解偶联蛋白（UCP）家族，特别是仅存在于脑组织的UCP4（SLC25A27）和UCP5（SLC25A14），这些蛋白通过调控线粒体膜电位影响神经元代谢和氧化应激。与既往研究相比，本研究采用更严谨的对照设计：除标准Wistar大鼠外，特别选用两种不表现ADHD表型的SHR亚型（SHR/KyoRj和SHR/NHsd）作为高血压对照，有效区分高血压与ADHD的分子特征。

2 材料与方法

实验选用7.5月龄雌性大鼠（雌性线粒体质量随年龄变化的特性更利于UCP研究），通过qRT-PCR检测延髓、嗅球和皮层中UCPs、RAS系统组分、阿尔茨海默相关基因等28个靶点的表达。Western Blot验证GLUT1蛋白水平。运动干预组从6周龄起进行6个月自主跑轮训练（雌性跑动积极性高于雄性），记录每周跑动距离和速度。统计采用ANOVA与Student-Newman-Keuls检验，效应量通过Cohen's d评估。

3 结果

3.1 动物特征

SHR/NCrl在血压值上接近SHR/KyoRj（平均收缩压189±12 vs 192±15 mmHg），但跑动动机与SHR/NHsd相似（每周21.3±4.2 km）。这种"高血压-高运动"的独特表型为其ADHD建模提供了行为学基础。

3.2 UCPs表达谱

皮层中UCP2在所有SHR亚型均下调（较Wistar降低40-60%），而UCP5（SLC25A14）呈现ADHD特异性高表达（较其他SHR高2.1-3.3倍）。延髓中UCP5在SHR/NCrl显著下调（仅达Wistar的35%），这种"脑区特异性双向调控"模式首次被发现。

3.3 关键靶点差异

皮层中GLUT1（SLC2A1）mRNA在SHR/NCrl上调4.7倍（Western Blot显示蛋白水平无变化，提示翻译抑制）；延髓BACE1表达呈现"ADHD悖论"——SHR/NCrl下调67%而其他SHR亚型上调。Venn分析显示SHR/NCrl皮层有12个独有差异基因（如ACE2、SOD2），与代谢和氧化应激通路高度相关。

3.4 运动干预效应

跑轮运动使延髓UCP5表达恢复至Wistar水平（ΔCT值从5.8降至3.2），同时逆转BACE1低表达（上调2.4倍）。嗅球中SOD2的表达也被运动正常化，提示运动可能通过调节线粒体功能改善神经氧化应激。

4 讨论

本研究首次建立UCP5-GLUT1-BACE1轴与ADHD的关联：UCP5在SHR/NCrl的"皮层高表达-延髓低表达"特征可能通过影响神经元线粒体的H⁺/Cl^?转运导致代谢紊乱；GLUT1的转录-翻译解耦提示能量代谢重编程；而BACE1的异常表达与既往报道的ADHD-痴呆风险关联相符。运动干预对延髓基因表达的特异性调控（不影响皮层）为"运动改善ADHD"提供了分子证据——可能通过激活PGC1α通路修复线粒体功能。未来需进一步探究UCP5对神经元突触可塑性的直接影响，以及GLUT1转录后调控的生物学意义。