柴胡皂苷-A通过RAGE/TLR4/NF-κB信号通路抑制乙醇诱导的神经炎症与氧化应激的神经保护作用

本研究揭示了柴胡皂苷-A（SSA）通过调控RAGE/TLR4/NF-κB信号通路，显著抑制乙醇诱导的小胶质细胞活化（Iba-1/GFAP）、炎症因子（TNF-α/IL-1β）释放及氧化应激（ROS/LPO），并上调抗氧化蛋白（NRF2/HO-1），改善突触可塑性（PSD-95/p-Creb），最终逆转小鼠认知功能障碍。

　　

引言

酒精依赖引发的神经退行性病变与神经炎症和氧化应激密切相关。乙醇通过激活Toll样受体4（TLR4）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）触发小胶质细胞（Iba-1）和星形胶质细胞（GFAP）过度活化，进而促进促炎因子（TNF-α/IL-1β）释放，同时抑制抗炎因子IL-10，导致线粒体氧化应激（ROS/LPO）和突触损伤（PSD-95/SNAP-23）。天然三萜皂苷化合物柴胡皂苷-A（SSA）因其抗炎和抗氧化特性成为潜在治疗靶点。

材料与方法

实验采用32只C57BL/6N雄性小鼠，分为对照组、乙醇组（5 g/kg，6周）、乙醇+SSA组（10 mg/kg，后7天）及SSA单独组。通过免疫印迹和免疫荧光检测海马区TLR4/RAGE表达，结合Y迷宫和Morris水迷宫评估空间记忆，并利用Fluoro-Jade B和尼氏染色观察神经元存活。

结果

SSA抑制RAGE/TLR4介导的神经炎症

乙醇显著上调TLR4、RAGE、Iba-1和GFAP表达，而SSA联合治疗组这些标志物水平显著降低。同时，SSA抑制下游炎症通路p-JNK/p-NF-κB，减少TNF-α/IL-1β释放，并提升IL-10水平。

调节氧化应激与抗氧化防御

乙醇组海马ROS和脂质过氧化物（LPO）水平升高，而SSA显著降低其表达。Western blot和免疫荧光显示，SSA上调抗氧化蛋白NRF2和HO-1，证实其通过激活内源性抗氧化系统缓解氧化损伤。

改善突触功能与认知行为

SSA逆转乙醇诱导的突触蛋白（p-Creb/PSD-95）下调，增强小鼠在Morris水迷宫的平台穿越次数和目标象限停留时间。Y迷宫实验显示，SSA治疗组自发交替行为百分比提高，表明短期记忆改善。尼氏染色进一步证实SSA减少神经元萎缩和尼氏体丢失。

讨论

SSA通过双重机制——抑制TLR4/RAGE/NF-κB炎症轴和激活NRF2/HO-1抗氧化通路，有效缓解乙醇诱导的神经退行性病变。其调控突触可塑性的作用为酒精相关认知障碍提供了治疗新策略，但需进一步临床验证以克服种属差异限制。

结论

SSA作为天然多靶点神经保护剂，通过抗炎、抗氧化及突触修复作用，为神经退行性疾病干预提供了潜在候选药物。