综述：创伤性脑损伤（TBI）后认知障碍中的小胶质细胞：从病理变化到治疗策略

这篇综述系统探讨了小胶质细胞（Microglia）在创伤性脑损伤（TBI）后认知障碍（PSCI）中的双重作用，揭示了其通过神经元凋亡、神经炎症（如NLRP3通路）和突触可塑性失调（如补体介导的突触修剪）等机制影响认知功能，并总结了靶向小胶质细胞极化（M1/M2表型）和功能调控（如抗炎治疗、干细胞疗法）的最新治疗策略，为临床干预提供了新视角。

　　

小胶质细胞在TBI后认知障碍中的病理变化

背景

创伤性脑损伤（TBI）是全球常见的神经系统疾病，其慢性进展常伴随认知功能障碍。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的核心免疫细胞，在TBI后迅速激活并呈现动态表型变化。急性期，小胶质细胞通过清除损伤碎片发挥修复作用，但过度激活的M1型会释放活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子，触发神经元凋亡；慢性期则因持续炎症和突触吞噬导致神经网络破坏。

神经元凋亡

小胶质细胞通过线粒体内在途径（如Bax/Bcl-2调控的细胞色素c释放）和死亡受体外在途径（如FasL-Fas结合激活caspase-8）介导神经元凋亡。实验显示，TBI后海马区神经元丢失与记忆损伤直接相关，而小胶质细胞释放的谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），导致Ca²⁺超载和线粒体功能障碍。

神经炎症

TBI后，损伤相关分子模式（DAMPs）如高迁移率族蛋白1（HMGB1）通过Toll样受体（TLR）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）激活小胶质细胞，驱动NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体形成，促进白细胞介素-1β（IL-1β）释放。肥胖或高脂饮食会加剧小胶质细胞的促炎转录特征，而miR-193a等非编码RNA的异常表达进一步放大炎症反应。

突触可塑性失调

小胶质细胞通过补体C1q-C3-CR3通路过度吞噬突触，导致海马区突触素1（Syn1）和突触结合蛋白1（Syt1）减少。此外，小胶质细胞外泌体携带的miR-146a-5p可抑制神经连接蛋白1（Nlg1）表达，降低树突棘密度，破坏长时程增强（LTP）效应。

靶向小胶质细胞的治疗策略

抗炎与表型调控

1. 1.

   药物干预：STING抑制剂C-176通过抑制TBK1/IRF3通路减少M1型极化；IL-4纳米颗粒促进小胶质细胞向M2型转化，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。

2. 2.

   天然产物：氧化小檗碱（OBB）通过HMGB1/TLR4/NF-κB通路减轻神经炎症；姜黄素则通过脑源性神经营养因子（BDNF）/TrkB/PI3K/Akt通路改善突触功能。

干细胞与创新疗法

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  干细胞移植：人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）来源的线粒体可减少神经元凋亡，而神经干细胞（hNSCs）通过分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）促进神经再生。

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  非药物疗法：音乐干预（MBIs）上调海马BDNF表达；低温预处理恢复突触后密度蛋白95（PSD95）和NMDAR亚型2B（NR2B）表达。

未来方向

结合单细胞测序解析小胶质细胞异质性，开发时空特异性干预策略（如外泌体递送miR-124-3p抑制mTOR通路），或可突破现有治疗瓶颈。中西医结合（如针刺联合认知训练）的多靶点调控模式，也为改善TBI后认知障碍提供了新思路。