法裔加拿大人群食物致敏的DNA甲基化特征及其与免疫调控基因的关联研究

本研究针对食物过敏(FA)和食物致敏(FS)的发病机制，通过靶向亚硫酸氢盐测序技术对法裔加拿大人群进行全基因组DNA甲基化分析。研究人员发现10个与FS显著相关的CpG位点（P<1×10-8），涉及ARRDC1、B9D1等10个免疫调控基因，并通过甲基化数量性状位点(mQTL)分析揭示478个trans调控遗传变异。该研究首次采用靶向测序技术解析FS表观遗传机制，为过敏性疾病早期预测提供新靶点。

　　

食物过敏已成为全球公共卫生挑战，过去几十年儿童患病率激增至6-10%。当免疫系统错误地将花生、牛奶等普通食物识别为威胁时，轻则引发皮疹腹泻，重则导致致命性过敏休克。更令人担忧的是，40%过敏儿童会对多种食物产生反应，这种被称为"过敏进程"的现象往往始于婴儿期特应性皮炎，逐步发展为食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎。在这一连锁反应中，食物致敏(FS)作为产生食物特异性IgE抗体的初始阶段，成为科学家破解过敏之谜的关键突破口。

加拿大魁北克大学希库蒂米分校（Université du Québec à Chicoutimi）的研究团队独辟蹊径，采用靶向亚硫酸氢盐测序技术对法裔加拿大Saguenay-Lac-Saint-Jean哮喘家族队列的114名成员展开研究。这项发表在《Clinical Epigenetics》的研究首次在全基因组范围内解析了FS与DNA甲基化的关联，发现10个关键CpG位点能准确区分90%的致敏个体，并揭示这些表观遗传标记与478个远端遗传变异存在调控关系。

研究采用三大关键技术：1）针对免疫调控区域设计定制测序panel，覆盖5,233,004个CpG位点；2）基于Saguenay-Lac-Saint-Jean多代哮喘队列的临床数据和生物样本；3）整合甲基化定量性状位点(mQTL)分析，检测7,829,249个遗传变异与甲基化位点的调控关系。

【个体特征与表观关联】

队列分析显示，10名FS个体对花生、小麦等6类食物过敏原敏感。通过校正年龄、吸烟状态等混杂因素，发现12个CpG位点与FS显著相关（P<1×10^-8），其中10个位点通过严格质控。这些位点位于DND1、CFL1等基因内，82%位于CpG岛或转录因子结合位点。热图分析显示这些甲基化标记能清晰区分80%的FS个体。

【功能网络与疾病关联】

10个关键基因构成紧密的功能网络，涉及免疫应答和过敏性疾病：DND1通过调控IL-33参与Th2免疫应答；USP21影响Treg细胞功能；CFL1和B9D1的甲基化变异此前已被报道与过敏致敏相关。值得注意的是，ARRDC1基因的甲基化与哮喘风险SNP rs117137535共定位，其编码的微囊泡可传递Notch受体——该通路在IgE介导的食物过敏中起核心作用。

【跨组学调控机制】

mQTL分析发现5个CpG位点与478个trans遗传变异关联（FDR<1×10^-8），涉及85个基因。虽然这些变异本身未在既往GWAS中报道，但24个基因（如RAD50、CTNNA3）的邻近变异与哮喘、特应性皮炎等疾病相关。功能富集显示这些基因显著参与腺苷单磷酸水解酶活性（P=0.03），提示嘌呤代谢可能参与FS的表观遗传调控。

这项研究开创性地将靶向甲基化测序应用于食物致敏研究，克服了传统甲基化芯片覆盖度低的局限。发现的10个CpG位点不仅与FS高度相关，其所在基因更构成过敏进程的关键调控网络。特别值得注意的是，ARRDC1-USP21-DND1轴可能通过调控Th2/Treg平衡影响过敏发展，而trans-mQTL揭示的远端调控机制为理解基因-环境互作提供新视角。尽管样本量限制需要更大队列验证，但该研究建立的甲基化特征谱为早期识别高风险个体提供了潜在分子标志物，也为开发靶向表观遗传的过敏干预策略奠定基础。