链霉菌代谢物硫链丝菌素通过抑制调节性T细胞分化与功能增强抗肿瘤免疫应答

本研究揭示了硫链丝菌素（thiostrepton）作为新型免疫调节剂的全新机制：该抗生素通过特异性抑制调节性T细胞（Treg）的分化（降低Foxp3+细胞比例）和功能（下调CTLA-4/CD25/GITR表达），显著减少MC38肿瘤模型中瘤内Treg浸润并抑制肿瘤生长。研究首次证实其作用不依赖FOXM1通路，且在人类T细胞中同样有效，为肿瘤免疫治疗提供了靶向Treg的创新策略。

　　

引言

肿瘤微环境（TME）中调节性T细胞（Treg）通过抑制效应T细胞功能促进免疫逃逸。尽管靶向Treg的临床需求迫切，目前仍缺乏特异性抑制剂。硫链丝菌素作为链霉菌产生的硫肽类抗生素，既往研究主要关注其通过抑制FOXM1直接杀伤肿瘤细胞的作用，但其对免疫细胞尤其是Treg的影响尚未阐明。

结果

硫链丝菌素选择性减少瘤内Treg并抑制肿瘤生长

在MC38结肠癌模型中，硫链丝瘤素治疗（3.2 mg/kg隔日注射）使肿瘤体积缩小50%，瘤内Foxp3⁺ Treg比例下降40%，而CD8⁺ T细胞频率不变。值得注意的是，该效应具有组织特异性——脾脏和淋巴结的Treg未受影响，提示药物靶向肿瘤局部免疫微环境。

独特的作用机制：不依赖细胞毒性与早期T细胞激活

体外实验显示，硫链丝菌素（500 nM）对MC38肿瘤细胞迁移和增殖无直接影响。在T细胞激活层面，虽早期标志物CD69/CD44表达不变，但IL-2受体CD25表达降低，暗示其可能干扰IL-2信号而非TCR激活。

双重打击：破坏Treg分化与功能

在诱导性Treg（iTreg）分化体系中，硫链丝菌素呈剂量依赖性抑制Foxp3表达（EC₅₀≈500 nM），同时下调关键功能分子CTLA-4、CD25和GITR。抑制实验证实，经药物处理的iTreg和天然Treg（nTreg）对效应T细胞的抑制能力均下降60%。

突破性发现：作用独立于线粒体与FOXM1

尽管硫链丝菌素显著降低Treg的氧耗率（OCR）和ATP产量，但同剂量下线粒体翻译抑制剂硫霉素（thiamphenicol）并不影响Foxp3表达。更意外的是，条件性敲除Treg中FOXM1的小鼠未出现异常，且过表达FOXM1未能逆转药物对Foxp3的抑制，彻底颠覆了既往认知。

临床转化潜力：人类Treg同样敏感

从健康人外周血分离的初始CD4⁺ T细胞在硫链丝菌素（250 nM）作用下，iTreg分化率降低50%，验证了跨物种保守性。

讨论

该研究首次将硫链丝菌素重新定义为Treg特异性抑制剂，其独特价值在于：

1. 1.

   精准靶向：有效浓度（nM级）远低于直接杀伤肿瘤所需剂量（μM级）

2. 2.

   机制新颖：独立于FOXM1和线粒体抑制的主流假说

3. 3.

   临床适配性：与现有免疫检查点抑制剂（ICI）联用潜力大

未来需进一步解析其分子靶点（可能涉及IRF4-BATF转录网络），并探索在PD-1耐药模型中的协同效应。作为已获批的兽用抗生素，其快速临床转化可能为肿瘤免疫治疗开辟新途径。