综述：人类T细胞对黄病毒疫苗的免疫应答

这篇综述系统阐述了黄病毒疫苗（Flavivirus vaccines）诱导的T细胞免疫应答机制，重点分析了CD4+/CD8+T细胞在疫苗保护中的作用。文章比较了减毒活疫苗（LAV）与灭活疫苗的免疫原性差异，探讨了记忆T细胞（TSCM、TEM等）亚群在持久免疫中的关键作用，并揭示了交叉反应性T细胞对登革热（DENV）、寨卡（ZIKV）等黄病毒的广谱保护潜力。

　　

黄病毒家族的免疫防御密码：解码疫苗诱导的T细胞应答

黄病毒作为全球健康威胁的代表，包括登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、黄热病病毒（YFV）等成员，其疫苗开发长期以来聚焦于抗体反应。然而近年研究发现，T细胞免疫在疫苗保护中扮演着不可忽视的角色。

黄病毒的分子特征与T细胞靶点

黄病毒基因组编码3种结构蛋白（C/prM/E）和7种非结构蛋白（NS1-5）。通过免疫表位数据库（IEDB）分析发现，T细胞表位主要集中在C、E、NS1、NS3和NS5蛋白区域。其中HLA限制性表位如NS4b蛋白的LLWNGPMAV（HLA-A*02:01限制性）在疫苗应答中呈现显著优势。

减毒活疫苗的T细胞应答优势

黄热病疫苗YFV-17D作为黄金标准，诱导多功能的CD4⁺（Th1/Th2）和CD8⁺T细胞反应，分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子。特别值得注意的是，它能产生干细胞样记忆T细胞（T_SCM），提供长达25年的持久免疫。嵌合疫苗如CYD-TDV（登革热疫苗）虽能激活CD4⁺T细胞，但因缺乏非结构蛋白导致CD8⁺T细胞应答受限。

灭活疫苗的局限性突破

灭活疫苗如TBEV疫苗FSME-IMMUN主要诱导针对E蛋白的CD4⁺T细胞反应。最新研究发现，通过TCR克隆分析可检测到CD8⁺T细胞应答，但强度明显弱于活疫苗。日本脑炎疫苗IXIARO则表现出对E和C蛋白的特异性T细胞激活。

交叉免疫的双刃剑效应

黄病毒间存在显著的序列同源性（如DENV与ZIKV的NS5蛋白相似度达67%），导致交叉反应性T细胞产生。这种特性可能提供广谱保护，但也可能引发抗体依赖性增强（ADE）现象。研究显示，YFV疫苗接种者体内可检测到ZIKV NS5特异性交叉反应T细胞。

未来疫苗设计方向

基于SARS-CoV-2疫苗的经验，下一代黄病毒疫苗应注重：

1. 1.

   纳入保守的非结构蛋白以增强T细胞应答

2. 2.

   优化抗原呈递途径激活CD8⁺T细胞

3. 3.

   开发核酸疫苗等新平台

4. 4.

   平衡交叉保护与ADE风险

这些发现为开发具有广谱保护性的泛黄病毒疫苗提供了重要理论基础。随着mRNA疫苗技术的成熟，针对多种黄病毒的T细胞优化疫苗有望取得突破性进展。