基于氧化应激相关基因特征的胆管癌预后预测模型构建与验证

本研究针对胆管癌(CCA)预后标志物缺乏的临床难题，通过整合TCGA和GEO数据库的102例样本数据，首次构建了包含RORA、GRIN2A等10个关键基因的氧化应激相关(OSRGs)预后风险模型。研究人员采用LASSO回归和Cox分析筛选标志物，发现高风险组患者生存期显著缩短(P<0.01)，且免疫微环境特征与化疗敏感性存在显著差异。该模型AUC达0.82，为CCA个体化治疗提供了新思路。

　　

胆管癌(Cholangiocarcinoma, CCA)作为起源于胆管上皮的高度恶性肿瘤，近年来发病率持续攀升，但患者5年生存率仍不足10%。这种"沉默的杀手"早期症状隐匿，确诊时多已进展至晚期，现有治疗手段如手术切除、化疗等效果有限。更棘手的是，CCA具有显著的分子异质性，尽管FGFR抑制剂futibatinib等靶向药物已获批临床，但多数患者仍面临无药可用的困境。在此背景下，寻找可靠的预后标志物和新型治疗靶点成为突破临床瓶颈的关键。

中国人民解放军中部战区总医院干部病房二科的研究团队另辟蹊径，将目光聚焦于氧化应激这一肿瘤发生发展的"幕后推手"。当机体抗氧化防御系统崩溃时，过量活性氧(ROS)会引发DNA损伤和信号通路紊乱，进而驱动肿瘤恶性进展。既往研究表明，氧化应激相关基因(OSRGs)在肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中具有预后价值，但在CCA领域尚未建立系统评价体系。

研究人员采用多数据库联合分析策略，首先从TCGA和GEO数据库获取66例CCA肿瘤样本和36例对照样本，通过差异表达分析鉴定出3,632个差异基因(DEGs)，与GeneCards数据库576个OSRGs取交集获得122个关键基因。随后运用单因素Cox和LASSO回归筛选出10个核心预后基因（包括保护因子RORA、GRIN2A和风险因子CP、CDK1等），构建的风险评分模型在验证集E-MTAB-6389中展现出稳定预测效能。

研究主要采用生物信息学分析方法：1)通过limma包进行差异表达分析；2)采用LASSO-Cox回归构建预后模型；3)利用ssGSEA算法评估免疫细胞浸润；4)基于GDSC数据库预测化疗药物敏感性。值得注意的是，研究整合了来自TCGA、GEO和EMBL-EBI三大数据库的样本，并通过ComBat算法校正批次效应，确保数据可靠性。

3.1 预后模型的构建与验证

通过风险评分公式计算出每位患者的风险值，将患者分为高低风险组后，Kaplan-Meier曲线显示两组生存差异显著(P<0.001)。

显示模型在1年、3年、5年生存预测的AUC分别为0.79、0.81和0.82。值得注意的是，保护基因RORA高表达患者中位生存期延长近2倍，而风险基因CDK1高表达患者死亡风险增加3.97倍。

3.5 预后列线图的临床转化价值

整合临床特征与风险评分构建的诺模图可直观预测患者1-3年生存概率。

显示该模型校准曲线与理想预测线高度吻合，其中风险评分贡献度最大(HR=3.97)，显著优于传统TNM分期。

3.7 肿瘤微环境的深度解析

高风险组表现出独特的免疫抑制微环境：

显示其调节性T细胞(Treg)和髓系来源抑制细胞(MDSC)浸润增加，而嗜酸性粒细胞减少。值得注意的是，风险基因BIRC5与Th2细胞呈强正相关(r=0.62)，提示其可能通过调控Th2型免疫应答促进肿瘤进展。

3.9 精准用药指导的突破

药物敏感性分析揭示高风险组对顺铂(cisplatin)和5-氟尿嘧啶(5-FU)耐药性显著增强(P<0.01)，但对奥沙利铂(oxaliplatin)保持较高敏感性。这一发现为临床化疗方案选择提供了直接依据。

这项发表于《Discover Oncology》的研究首次系统阐明了OSRGs在CCA预后评估中的核心价值。通过构建10基因特征模型，不仅实现了患者风险分层（高风险组中位生存期降低57%），更揭示了氧化应激-免疫微环境-化疗耐药的分子关联网络。特别具有临床意义的是，该模型可直接指导个体化治疗：对于高风险患者，应避免使用顺铂等低效药物，转而考虑靶向RORA/GRIN2A通路的新型疗法。研究采用的生物标志物均可在常规病理检测中实现，便于临床转化应用。

未来研究需在以下方向深入探索：扩大样本量验证模型普适性；通过类器官模型验证RORA的抑癌机制；开发针对高风险患者的免疫联合治疗方案。该成果为破解CCA治疗困境提供了全新视角，标志着胆管癌精准医疗向氧化应激调控领域迈出关键一步。