肝细胞癌中免疫原性细胞死亡的文献计量学分析：全球研究趋势与临床转化前景

本研究通过文献计量学方法系统分析了2000-2024年间肝细胞癌（HCC）免疫原性细胞死亡（ICD）领域的568篇文献，揭示了该领域从基础机制到临床转化的演进轨迹。研究人员运用VOSviewer和R-bibliometrix工具，发现ICD研究呈现三大集群：免疫治疗机制（如PD-1/PD-L1）、分子通路（HMGB1/calreticulin）和流行病学特征。中国与美国主导研究产出，关键突破包括自噬-炎症串扰（Zhong et al., Cell）和纳米药物协同增效（Yu et al., ACS Nano）。该研究为ICD靶向治疗HCC提供了路线图，对临床试验设计和生物标志物开发具有指导意义。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球高致死率恶性肿瘤，长期面临治疗响应率低、易复发转移的困境。传统手术和局部治疗对晚期患者效果有限，而肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性更是阻碍了免疫治疗的发展。在此背景下，免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）机制逐渐成为研究热点——这种特殊的细胞死亡方式能通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）如钙网蛋白（calreticulin）、ATP和高迁移率族蛋白B1（HMGB1），将垂死的肿瘤细胞转化为"疫苗"，激活树突细胞和细胞毒性T细胞。

达州市中心医院普通外科联合宜宾市中医医院康复科的研究团队，通过对Web of Science核心合集2000-2024年数据的文献计量分析，首次全景式描绘了ICD在HCC领域的研究图谱。研究发现，该领域年发文量从2000年的6篇激增至2023年的68篇，中国与美国贡献了主要研究成果，其中加州大学系统、哈佛大学和上海交通大学形成核心合作网络。高频关键词聚类显示，研究焦点从早期的"炎症"、"细胞死亡"等基础概念，转向"射频消融"、"纳米颗粒"等临床转化方向。

研究采用VOSviewer构建合作网络图谱，R-bibliometrix量化文献增长趋势。通过设定严格的检索策略（如"HCC"联合"ICD"、"DAMP"等术语），筛选出568篇文献进行引文分析和关键词共现分析。样本涵盖临床研究、动物实验和纳米载体开发等多类型数据。

4.1 关键词与趋势分析

时间演化图谱揭示ICD研究的三阶段特征：2000-2010年聚焦HMGB1/NF-κB等分子机制；2011-2018年转向检查点抑制剂（如PD-1）与化疗药物协同效应；2019年后涌现纳米载体（如pH响应型脂质体）和局部-免疫联合治疗（如TACE+抗PD-1）等创新方向。

4.3 国家合作模式

中国与美国合作占比达14%，德国、意大利构成次级枢纽。值得注意的是，中国机构在纳米载体（如复旦大学）和临床转化（如上海交通大学）领域表现突出。

4.6 发文量变化

2021年出现爆发式增长（61篇），与免疫治疗临床试验突破相呼应。2024年回落至46篇，可能反映数据更新延迟而非研究热度下降。

4.7 高被引文献

Zhong等（2016）在《Cell》提出的"自噬-炎症-免疫"三位一体理论（497次引用）奠定机制研究基础；Pinato等（2021）证实TACE可诱导ICD（112次引用），为局部-免疫联合提供循证依据。

这项研究系统论证了ICD作为HCC治疗新范式的价值：通过诱导"吃我"信号（eat-me signal）和免疫激活，可逆转肿瘤免疫逃逸。目前面临的挑战包括：HBV/HCV感染对DAMP信号的干扰、代谢异常（如肥胖）对免疫应答的抑制等。未来应重点发展：①纳米载体精准递送ICD诱导剂（如奥沙利铂脂质体）；②基于多组学的患者分层策略；③新型生物标志物（如血清HMGB1水平）指导的联合治疗方案。该成果为《Discover Oncology》提供了领域发展路线图，对加速ICD从实验室向临床转化具有里程碑意义。