单细胞核转录组揭示痴呆亚型共有的小胶质细胞特殊状态与MSR1介导的吞噬作用增强机制

本研究通过单细胞核RNA测序(snRNA-seq)技术，解析了阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PDD)患者前额叶皮层的细胞特异性转录特征。研究发现所有痴呆亚型均存在小胶质细胞比例升高和独特的"混合状态"细胞群体，其中巨噬细胞清道夫受体1(MSR1)在痴呆相关小胶质细胞中显著上调。通过RNAscope、免疫组化和功能实验证实，MSR1通过增强髓鞘碎片吞噬作用参与痴呆病理过程，揭示了神经退行性疾病中共有的髓鞘缺陷机制。该成果为理解痴呆亚型的共同病理机制提供了新视角。

　　

神经退行性痴呆是全球公共卫生的重大挑战，其中阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)和帕金森病痴呆(PDD)占据了绝大多数病例。尽管这些疾病在临床表现和病理特征上存在重叠，但它们在分子水平上的异同仍不清楚。特别值得注意的是，小胶质细胞作为中枢神经系统的免疫哨兵，在清除异常蛋白和维持神经元稳态中发挥关键作用，但其在不同痴呆亚型中的特异性变化模式尚未阐明。与此同时，髓鞘完整性破坏与认知功能下降的关联日益受到关注，但髓鞘缺陷是否构成痴呆亚型的共同病理特征仍有待探索。

新加坡国立神经科学研究所和南洋理工大学的研究人员开展了一项开创性研究，通过单细胞核转录组分析揭示了痴呆亚型共有的小胶质细胞特殊状态及其分子机制。研究团队对20例死后前额叶皮层样本（包括4例AD、6例DLB、6例PDD患者和4例非认知障碍对照）进行snRNA-seq，结合RNAscope、免疫组化和功能实验，系统比较了不同痴呆亚型的细胞组成和转录特征。

研究采用了多项关键技术：单细胞核分离和10x Genomics平台测序；基于Seurat和scVI算法的数据整合与聚类分析；DISCO数据库的细胞类型注释；CellChat细胞互作预测；RNAscope多重原位杂交验证空间关系；LRRK2-G2019S转基因PD小鼠模型；原代小胶质细胞分离培养；以及体外髓鞘吞噬功能实验。

研究结果部分：

"SnRNA-seq揭示了AD、DLB和PDD中小胶质细胞比例增加"

通过分析87,470个高质量细胞核，发现所有痴呆亚型均呈现小胶质细胞比例显著升高。UMAP聚类显示AD与对照组细胞组成相似，而DLB与PDD聚为一类，提示两者具有更密切的分子关联。

"转录组分析显示DLB与PDD具有更大的相似性"

差异表达基因(DEG)分析发现DLB和PDD共享684和478个DEG，主要涉及抑制性神经元。通路分析揭示两者在突触组织、神经元投射发育等过程存在显著重叠。

"鉴定出跨痴呆亚型的特殊小胶质细胞状态"

重聚类发现一类同时表达小胶质细胞标志物(P2RY12、CD74)和少突胶质细胞标志物(PLP1、MBP)的特殊细胞群体，在DLB中比例最高。CellChat预测显示痴呆样本中小胶质细胞-少突胶质细胞互作增强。

"MSR1介导的髓鞘吞噬作用参与痴呆病理"

MSR1成为小胶质细胞中最显著上调的DEG，其互作蛋白HSPA1A在少突胶质细胞中同步上调。RNAscope证实痴呆皮层中两类细胞空间邻近性增加。免疫组化显示PDD患者MSR1⁺小胶质细胞与MBP共定位，转基因PD小鼠原代小胶质细胞中MSR1和髓鞘基因(MBP、MOBP、PLP1)表达升高。功能实验证明MSR1过表达增强小胶质细胞对髓鞘的吞噬能力，而髓鞘处理可反馈性上调MSR1蛋白水平。

这项研究首次系统比较了主要痴呆亚型的单细胞转录特征，揭示了小胶质细胞-少突胶质细胞互作在痴呆病理中的核心作用。特殊小胶质细胞状态的发现为理解神经退行性疾病中的髓鞘代谢异常提供了新视角。MSR1作为跨痴呆亚型的共同调控靶点，其介导的髓鞘吞噬功能紊乱可能是连接不同痴呆病理的"共同通路"。这些发现不仅深化了对痴呆分子机制的认识，也为开发广谱神经保护策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究提示髓鞘缺陷可能先于典型病理蛋白沉积发生，这为痴呆的早期干预提供了潜在时间窗口。未来研究可进一步探索MSR1调控网络及其作为治疗靶点的可行性，以及髓鞘修复策略在痴呆防治中的应用前景。