揭秘偏头痛亚型异质性：整合GWAS与单细胞空间转录组学解析神经免疫-血管代谢双通路机制

本研究针对偏头痛亚型（MA/MO）的遗传与空间异质性难题，整合GWAS、单细胞空间转录组（sc-ST）及多组学分析，揭示了MA以神经免疫-表观调控为主、MO以血管-代谢紊乱为核心的分型机制，鉴定出LRP1、PHACTR1等跨亚型核心基因及CACNA1A等亚型特异性靶点，为精准治疗提供新策略。

　　

偏头痛作为一种复杂的神经系统疾病，困扰着全球近15%的人口，其中伴随先兆的偏头痛（MA）与无先兆偏头痛（MO）表现出截然不同的临床特征。尽管现有CGRP靶向疗法取得突破，但约40%患者仍面临治疗无效或副作用问题，尤其是MA患者对曲坦类药物反应率显著低于MO患者。更令人担忧的是，MA患者随着年龄增长中风风险显著升高，暗示两种亚型可能存在不同的病理机制。然而，传统研究未能揭示其分子层面的本质差异，导致精准治疗策略的缺失。

为破解这一难题，广东某研究机构（根据第一作者单位推断）的Shuxu Wei、Yan Quan等研究人员在《The Journal of Headache and Pain》发表了开创性研究。团队创新性地整合了芬兰FinnGen R11队列与国际数据库的GWAS数据，结合单细胞空间转录组（sc-ST）和甲基化定量性状位点（mQTL）等多组学技术，通过LDSC（连锁不平衡评分回归）、SMR（孟德尔随机化）等7种分析方法系统解析了偏头痛亚型的遗传架构与空间异质性。

关键技术方法包括：1）基于31,684例血液样本的eQTLGen联盟数据构建表达谱；2）运用gsMap算法在E16.5小鼠胚胎25个器官中绘制单细胞空间关联图谱；3）通过PoPS（多基因优先评分）整合GWAS信号与蛋白互作网络等6类功能证据筛选关键基因。

遗传相关性分析

通过LDSC和HDL方法证实MA与MO存在强遗传相关性（r_g=0.932±0.137），但功能基因组注释显示显著分化：MA在保守调控元件Backgrd_Selection_StatL2_0中富集（P=5.47×10^-6），而MO更关联血管通路GERP.NSL2_0（P=1.04×10^-6）。

组织特异性富集

sc-ST揭示MA在胚胎期神经嵴衍生组织（如颌原基p=0.0039）和小胶质细胞毗邻区富集，符合其神经免疫调控特征；MO则显著富集于血管平滑肌和肠-脑轴界面，与LDSC-SEG分析的胫动脉（P=0.0124）等血管组织结果一致。

多组学整合发现

鉴定出11个高置信度跨亚型基因（LRP1、PHACTR1、STAT6等），均获≥2种方法支持。其中LRP1在血脑屏障完整性中起核心作用（PoPS=3.67），而STAT6通过IL-4/IL-13信号介导神经炎症（MO中PoPS=2.29）。亚型特异性基因如MA相关的钙通道基因CACNA1A（PoPS=2.54）和MO特有的代谢调节因子ACO2（PoPS=0.47）展现出截然不同的功能网络。

这项研究首次在单细胞分辨率下揭示了偏头痛亚型的空间发育起源：MA源于神经嵴-下丘脑回路的异常，而MO肇始于外周血管-上皮屏障失调。发现的PHACTR1-STAT6等基因簇不仅解释了现有疗法响应差异（如MA对曲坦类低敏感性），更提供了靶向血脑屏障（LRP1调节剂）或肠脑轴（ITPKB抑制剂）的新型干预策略。该成果为建立基于分子分型的偏头痛精准诊疗体系奠定了里程碑式的理论基础。