NSAIDs联用RASIs和利尿剂诱发急性肾损伤的风险评估：基于全国队列的COX-2选择性抑制剂与非选择性抑制剂比较研究

为解决三联疗法（TW，即RASIs、利尿剂和NSAIDs联用）诱发急性肾损伤（AKI）的风险差异问题，研究人员通过全国医疗数据库开展回顾性队列研究。结果显示NSAIDs使AKI风险增加2.08倍（95%CI:1.58-2.74），但COX-2选择性抑制剂（sCOX2-i）与非选择性抑制剂（nsCOX-i）风险无显著差异（aOR:0.99）。该研究为临床安全用药提供重要循证依据。

　　

在老龄化社会，止痛药非甾体抗炎药（NSAIDs）与降压药肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASIs）、利尿剂的联用极为普遍，但这种被称为"三联打击"（Triple Whammy, TW）的用药方案暗藏危机——可能引发急性肾损伤（AKI）。尽管早有临床警示，但关键问题悬而未决：不同机制的NSAIDs（尤其是COX-2选择性抑制剂）是否风险各异？这直接关系到临床用药选择。

日本Shiga University of Medical Science联合DeSC Healthcare Inc.的研究团队，基于覆盖1200万人的全国医疗数据库展开攻关。他们创新性地采用双轨研究设计：一方面通过41,904人队列计算AKI发生率，另一方面运用2,909人的病例交叉分析评估短期风险。研究结果发表于《Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences》，揭示了TW疗法中NSAIDs的肾毒性特征。

研究主要采用两大关键技术：1）基于DeSC医疗索赔数据库的回顾性队列分析，追踪41,904例接受TW治疗患者180天内的AKI发生情况；2）病例交叉设计，比较AKI患者发病前30天与历史对照期的NSAIDs暴露差异。通过Poisson回归计算发病率比（IRR），并采用条件logistic回归计算校正比值比（aOR），同时控制手术、抗生素等混杂因素。

研究结果呈现三大发现：

AKI发生率显著升高

队列数据显示，TW组AKI发生率达20.0例/千人年（95%CI:14.8-25.6），较RASIs+利尿剂二联疗法升高2.08倍（95%CI:1.58-2.74）。中位随访7天即出现AKI，印证TW风险的急性特征。

COX-2选择性未显保护作用

病例交叉分析显示，sCOX2-i与nsCOX-i的aOR分别为1.42（95%CI:1.01-2.00）和1.43（95%CI:1.13-1.80），相对风险比0.99（95%CI:0.66-1.50）。具体药物如洛索洛芬（loxoprofen）与塞来昔布（celecoxib）风险相当，打破"COX-2抑制剂更安全"的固有认知。

敏感性分析验证稳健性

调整ICU入住、钙调磷酸酶抑制剂等因素后结论不变。将观察窗缩短至14天或增加NSAIDs处方次数阈值，风险趋势保持稳定。值得注意的是，包含急性间质性肾炎（AIN）的复合终点分析仍显示TW组风险增加2.11倍（95%CI:1.72-2.58）。

这项研究首次系统阐明：在TW疗法背景下，NSAIDs的肾毒性风险具有"全类别共性"，与COX-2选择性无关。这提示临床应避免"以药代药"的简化策略，而需从源头控制TW联用时长。尤其值得注意的是，日本患者TW使用率（28%）远超欧美，78岁的中位年龄更凸显防控必要性。研究为国际用药安全指南提供了亚洲人群证据，其采用的医疗大数据分析方法也为药物警戒研究树立新范式。未来研究可深入探索TW中三种药物的剂量叠加效应，以及基因多态性对个体易感性的影响。