乳酸驱动肿瘤相关巨噬细胞M2极化促进子宫内膜癌进展的代谢调控机制研究

本研究揭示了子宫内膜癌(EC)细胞通过有氧糖酵解产生乳酸诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向M2表型极化，进而分泌IL-6促进肿瘤上皮间质转化(EMT)和血管生成的关键机制。研究人员通过多组学分析和体内外实验证实，靶向LDHA介导的糖酵解通路和IL-6信号可显著抑制肿瘤生长并增强化疗敏感性，为EC治疗提供了新的代谢-免疫联合治疗策略。

　　

子宫内膜癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在过去30年间持续攀升，尤其与代谢综合征密切相关。尽管已知肿瘤微环境(TME)中免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用在癌症进展中起关键作用，但子宫内膜癌细胞如何通过代谢重编程调控肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化的具体机制仍不清楚。这一科学问题的阐明对于开发新型靶向治疗策略具有重要意义。

中国-日本友好医院的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究中，通过整合TCGA、GEO和CPTAC多组学数据分析，结合临床样本验证和系列功能实验，首次系统揭示了子宫内膜癌细胞通过有氧糖酵解产生乳酸诱导TAMs向M2表型极化，进而通过IL-6分泌促进肿瘤EMT和血管生成的代谢-免疫调控网络。研究人员采用的关键技术包括：基于TCGA和GEO数据库的生物信息学分析、临床组织样本的免疫组化和免疫荧光检测、体外共培养体系和条件培养基实验、流式细胞术分析巨噬细胞极化、伤口愈合和Transwell侵袭实验评估细胞迁移能力、HUVEC血管形成实验、以及小鼠异种移植模型验证治疗效果。

研究结果显示：

1. 1.

   肿瘤有氧糖酵解通路在EC中显著激活

   通过GSVA和GSEA分析发现EC组织中糖酵解通路显著富集，关键酶HK2、LDHA等表达上调。临床样本验证显示高级别EC中LDHA表达与不良预后相关。

2. 2.

   M2 TAMs在EC中更富集且与疾病进展相关

   免疫荧光显示CD68⁺CD206⁺ M2型TAMs在EC组织中显著增加，且与深肌层浸润和晚期分期呈正相关。

3. 3.

   EC来源的乳酸诱导TAMs M2极化

   体外实验证实EC细胞通过LDHA介导的糖酵解产生乳酸，5mM乳酸即可诱导THP-1细胞向CD206⁺ M2表型转化，而LDHA抑制剂可逆转这一效应。

4. 4.

   M2巨噬细胞促进EC细胞EMT和侵袭

   条件培养基实验显示M2巨噬细胞通过上调N-cadherin、Vimentin和下调E-cadherin促进EC细胞EMT，显著增强其迁移和侵袭能力。

5. 5.

   M2巨噬细胞通过IL-6促进血管生成

   细胞因子芯片发现M2巨噬细胞分泌IL-6等因子显著增加，中和IL-6可抑制EC细胞EMT和血管形成。动物实验证实靶向LDHA或IL-6可抑制肿瘤生长并增强顺铂疗效。

这项研究的重要意义在于首次阐明了子宫内膜癌细胞通过"糖酵解-乳酸-巨噬细胞极化-IL-6分泌"的代谢免疫调控轴促进肿瘤进展的完整机制。研究发现不仅为理解EC的发病机制提供了新视角，更重要的是提出了靶向肿瘤代谢与免疫微环境相互作用的联合治疗新策略。通过同时抑制LDHA介导的糖酵解和阻断IL-6信号，可有效打破EC细胞与TAMs之间的恶性循环，这为开发新型EC治疗方案提供了重要的理论依据和实验基础。