TOPK在肾透明细胞癌中的免疫抑制作用及其作为预后标志物和治疗靶点的研究

本研究针对肾透明细胞癌(KIRC)治疗中免疫抑制微环境形成的机制，通过整合生物信息学、体外和体内实验，揭示了T-LAK细胞源蛋白激酶(TOPK)在KIRC中的过表达与不良预后及免疫抑制微环境形成的密切关联。研究发现TOPK通过调控NOTCH1、TNF-α和TGF-β等炎症信号通路，减少细胞毒性免疫细胞浸润并增加免疫检查点表达，为开发TOPK靶向免疫治疗策略提供了新思路。

　　

厦门大学医学院附属翔安医院的研究团队在《BMC Cancer》发表的重要研究，揭示了肾透明细胞癌(Kidney Renal Clear Cell Carcinoma, KIRC)治疗的新靶点。作为泌尿系统常见的恶性肿瘤，KIRC约占所有癌症病例的3%，其治疗面临严峻挑战——约70%对靶向治疗初始有效的患者会产生耐药性，30%甚至对血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGF-TKIs)天然耐药。这种治疗困境与肿瘤高度异质性和免疫微环境特性密切相关，使得探索新的生物标志物和治疗靶点成为当务之急。

研究人员聚焦T-LAK细胞源蛋白激酶(T-LAK cell-originated protein kinase, TOPK)，这是一种在多种癌症中与不良预后相关的蛋白激酶，但其在KIRC中的具体作用机制尚不明确。通过多组学分析和动物实验，团队系统阐明了TOPK通过表观遗传调控和炎症信号通路塑造免疫抑制性肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)的分子机制。

研究采用了TCGA和GETx数据库的转录组数据分析、CpG岛甲基化检测、免疫浸润评分(ESTIMATE/CIBERSORT算法)、单细胞RNA测序(GSE121636数据集)以及TOPK基因敲除小鼠模型等关键技术方法。样本来源于541例KIRC患者的临床数据和小鼠移植瘤模型。

结果1：TOPK在KIRC中的表达模式

分析显示TOPK在KIRC中显著过表达，mRNA水平比正常组织高2.1倍(p<0.001)，蛋白水平通过免疫组化验证。这种过表达与11种癌症类型中的表现一致，尤其在KIRC中最为显著。

结果2：TOPK甲基化与突变特征

研究发现TOPK启动子甲基化水平随肿瘤分期和分级升高(p<0.01)，cg17795291等4个CpG位点的高甲基化与更好预后相关。但整体突变频率较低，主要突变位点为R75Q/*。

结果3：TOPK的预后价值

高TOPK表达患者的总生存期(OS)缩短35%(HR=1.56，p=0.004)，疾病特异性生存(DSS)风险增加107%(HR=2.07，p<0.001)，与晚期TNM分期和高级别肿瘤显著相关(p<0.001)。

结果4-6：TOPK与免疫微环境的关联

GO/KEGG分析显示TOPK富集于T细胞受体信号、NK细胞介导的细胞毒性等通路。免疫评分揭示TOPK与免疫抑制细胞(CAF、MDSC)正相关，与CD8⁺T细胞负相关。单细胞测序显示TOPK在Tm-Ki67增殖性T细胞中高表达。

结果7-9：体内实验验证

TOPK敲除小鼠肿瘤体积减少42%(p<0.01)，生存期延长。RNA-seq显示NOTCH1、TGF-β1、NF-κB等炎症通路激活。786-O细胞中TOPK敲降后，NOTCH1和TNFR1/2表达上调3-5倍。

结果10-11：治疗意义

TOPK与PD-L1、CTLA4等免疫检查点正相关(r>0.15,p<0.01)。CMap预测Tandutinib和Palbociclib可能是靶向TOPK的潜在药物。

这项研究首次系统阐明了TOPK通过表观遗传调控和炎症信号网络塑造KIRC免疫抑制微环境的机制。临床意义在于：①TOPK可作为独立的预后生物标志物；②揭示了TOPK调控MDSC和TAM浸润的新机制；③为TOPK抑制剂联合免疫治疗提供了理论依据。尽管使用了前列腺癌RM-1细胞构建小鼠模型存在局限性，但研究为开发针对KIRC免疫微环境的联合治疗策略开辟了新途径。未来需要在肾癌特异性模型中进行更深入的机制研究。