胰腺导管腺癌中TGF/BMP信号通路的空间异质性分析揭示预后不良患者亚群

本研究通过数字病理学技术对胰腺导管腺癌(PDAC)中TGF/BMP信号通路进行空间解析，发现ID1蛋白在肿瘤细胞中高表达而pSMAD2在间质中富集，揭示TGF-β2high/TGF-αlow间质特征与不良预后显著相关，为PDAC靶向治疗提供新思路。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率不足10%。这种恶劣预后的背后，是肿瘤微环境(TME)中复杂的信号网络调控，尤其是转化生长因子(TGF)和骨形态发生蛋白(BMP)信号通路的双重作用机制尚未明晰。既往研究显示，TGF-β既能抑制早期肿瘤生长，又能促进晚期转移，这种"悖论"现象与SMAD4基因缺失密切相关。而BMP通路下游效应分子ID1的异常表达，更被视为PDAC进展的关键推手。然而，这些信号分子在肿瘤不同空间区域的动态分布规律及其与免疫微环境的交互作用，始终是领域内的认知盲区。

英国癌症研究中心(Institute of Cancer Research)的Konstantin Brautigam团队联合伯尔尼大学病理研究所的多学科团队，通过对117例根治性切除PDAC样本构建多区域组织微阵列(TMA)，运用数字图像分析(DIA)和原位杂交技术，首次实现了TGF/BMP通路关键分子在肿瘤中心(TC)、浸润前沿(TF)及间质区域的空间定量解析。研究发现间质中TGF-β₂高表达可作为独立预后指标，而ID1蛋白的肿瘤特异性高表达与淋巴转移显著相关。这项发表于《BMC Cancer》的研究，为理解PDAC异质性提供了全新的空间维度视角。

研究团队采用三项核心技术：1)多区域TMA构建技术，从每个病例采集肿瘤中心、浸润前沿和间质富集区三类组织核心；2)自动化数字病理分析平台HALO AI，通过深度学习算法实现肿瘤-间质分割及核蛋白标记物(ID1/pSMAD2)定量；3)多重RNAscope原位杂交，同步检测TGF-α、TGF-β_1/2、BMP4和GREM1的mRNA空间分布。所有分析均基于包含104例初治患者的验证队列。

ID1与pSMAD2的空间表达模式

数字病理分析显示ID1蛋白在PDAC细胞中表达显著高于间质(63.8% vs 22.7%，p<0.01)，而磷酸化SMAD2(pSMAD2)则呈现相反趋势，在肿瘤细胞中几乎缺失却在间质中保留活性，尤其在浸润前沿(p=0.04)。这种分化状态提示BMP通路下游效应分子ID1可能介导了TGF-β的肿瘤抑制逃逸机制。

GREM1的调控作用

空间转录组分析发现BMP拮抗剂GREM1的mRNA在间质中富集程度是肿瘤细胞的1.6倍。值得注意的是，间质GREM1高表达与整体ID1蛋白水平呈负相关(p=0.02)，且GREM1^low肿瘤更易出现神经浸润(p=0.06)和血管侵犯趋势，支持其在PDAC侵袭性调控中的关键作用。

TGF亚型的预后价值

生存分析揭示TGF-β₂^high/TGF-α^low间质特征患者中位生存期显著缩短(p<0.01)。这种组合模式在TCGA数据中未能显现预后差异，突显了空间分辨分析的必要性。机制上，肿瘤内TGF-β₂与间质pSMAD2呈负相关(p=0.03)，且与淋巴结转移数量正相关(p=0.02)。

免疫微环境异质性

TGF-β₂^high肿瘤中FOXP3⁺调节性T细胞显著减少(p=0.04)，而TGF-β₁则显示促FOXP3⁺细胞浸润趋势(p=0.08)。这种亚型特异性免疫调节差异，为理解PDAC"冷肿瘤"特性提供了新解释。

该研究通过创新性的空间多组学策略，首次绘制了PDAC中TGF/BMP通路的区域化活性图谱。其核心发现包括：1)间质来源的TGF-β₂作为新型预后生物标志物；2)ID1高表达定义侵袭性亚型；3)GREM1通过调控BMP信号影响转移潜能。这些发现不仅解构了PDAC微环境的信号网络拓扑结构，更为开发针对特定空间信号生态位的联合疗法奠定理论基础。特别是TGF-β₂中和抗体与ID1抑制剂的组合策略，有望突破当前PDAC靶向治疗的瓶颈。研究采用的数字病理分析方法，也为实体瘤微环境研究提供了可推广的技术范式。