阿片受体拮抗剂几何构型与电荷特性对其结合效应的计算机模拟研究

来自俄罗斯的研究人员通过分子对接技术，系统研究了膜阿片受体(OR)激动剂/拮抗剂的几何构型和电荷状态对μ、δ、κ三种阿片受体结合的影响。研究首次获得CCDC数据库中缺失的纳美芬晶体结构，发现配体质子化状态显著影响结合自由能ΔG，揭示了pH值可能影响药物活性的新机制，同时指出当前计算模型对可待因等物质存在高估现象，为优化计算机辅助药物设计提供了重要依据。

　　

这项研究采用分子对接技术，深入探究了阿片受体(Opioid Receptor, OR)配体的三维几何构型与电荷特性对μ、δ、κ三种亚型受体的结合影响。研究人员巧妙结合剑桥晶体学数据库(CCDC)的X射线衍射(XRD)数据和计算机建模手段，首次成功解析了纳美芬的晶体结构。

研究团队特别关注配体质子化状态的影响，发现质子化/去质子化形式会显著改变结合自由能(ΔG)，这暗示着体内pH波动可能直接影响阿片类药物的药效。有趣的是，通过吗啡对映体的对比实验，意外发现(–)-吗啡和(+)-吗啡在μ-OR上的结合位点并非原先认为的酚羟基区域，而是共享阳离子基团结合位点。

不过研究也暴露出当前计算模型的局限性：对可待因和合成(+)-吗啡等物质的OR结合能力存在明显高估。这些发现既为理解阿片类药物作用机制提供了新视角，也为优化计算机辅助药物设计(in silico)方法指明了改进方向。