基于环构型描述符的分子推断新方法：增强芳香环邻/间/对位模式识别的图论策略

本研究针对分子推断中的关键挑战，提出了一种创新的环构型描述符（Cycle-configuration descriptors, CC），有效解决了传统两层模型（2L model）无法区分芳香环邻/间/对位异构体的难题。通过混合整数线性规划（MILP）与机器学习结合，研究人员构建了2L+CC模型，在44个化学性质数据集（包括27个回归和17个分类任务）中实现了预测性能的全面提升，并能高效推断含50个非氢原子的分子结构。该成果为精准药物设计和材料发现提供了新工具。

　　

在化学信息学和生物信息学领域，分子活性/性质的精准推断始终是核心挑战。传统方法如定量构效关系（QSAR）和生成模型虽广泛应用，但存在两大瓶颈：一是无法保证生成分子的最优性和化学合法性，二是难以整合化学领域知识。尤其当面对芳香环的邻位（ortho）、间位（meta）和对位（para）异构体时，现有描述符往往束手无策——这些结构相似但性质迥异的分子，在传统两层模型（2L model）中会被映射为相同的特征向量，严重制约预测准确性。

针对这一难题，Song Bowen等研究人员开发了名为mol-infer的创新框架。该框架通过五阶段流程实现分子逆向设计：首先构建目标性质的预测函数，随后采用混合整数线性规划（MILP）逆向推断分子结构。然而，其核心组件2L模型在区分环状结构拓扑特征时存在固有缺陷。如图2所示，儿茶酚（C₀）、间苯二酚（C₁）和对苯二酚（C₂）虽然具有相同2L描述符，但芳烃受体（AhR）活性却存在显著差异（a(C₁)=0≠1=a(C₂)）。这种局限性源于传统模型无法捕捉环上取代基的空间分布模式。

研究团队提出的环构型描述符（CC）创新性地解决了这一问题。该方法将环上各节点的 fringe-tree 质量排序转化为唯一编码，例如(1,1,2,1,1,2)代表对位取代模式。通过引入该描述符构建的2L+CC模型，在44个测试数据集上展现出普适性优势：对于沸点（Bp）预测，决策树模型的R²从0.729提升至0.824；芳烃受体（AhR）分类的平衡准确率（BACC）从0.820提高到0.833。

关键技术方法包括：1）基于质量排序的环构型编码算法；2）将描述符整合至MILP框架的线性约束系统；3）采用种子树（seed tree）抽象表示分子骨架，如图3所示通过环节点（thick squares）和非环节点（thin circles）的组合实现结构扩展；4）交叉验证评估体系（10次重复5折验证）。

研究结果部分显示：

Cycle-configurations：通过定义ξ(C)序列（如(1,1,1,2,1,2)）成功区分了不同取代模式的芳香环，使图2中C₁与C₂的特征向量产生差异（f_CC(C₁)=(1,0,0,0)≠(0,1,0,0)=f_CC(C₂)）。

MILP Formulation for 2L+CC Model：设计的种子树模板（如含5个环节点的T₅）可扩展为实际分子结构（图3），在Kow性质推断试验中，50原子分子可在38秒内完成求解（表7）。

Results and Discussion：在热力学性质预测中，2L+CC模型使热容（Cv）的R²达到0.979，优于原模型的0.970；对于复杂性质如汽化热（Hv），其预测性能实现数量级提升（R²从-13.7增至0.817）。

该研究的意义在于：首次将芳香环取代模式量化整合至逆向分子设计框架，突破了传统描述符对环状结构表征的局限性。通过严格的数学建模（MILP）保证了生成分子的化学合理性和性质最优性，相比深度学习生成模型具有更好的可解释性。如图3所示案例，该方法能自动设计出符合目标性质的复杂分子（CID:156839899，C₃₅H₅₁N₉O₈），为药物先导化合物发现和功能材料开发提供了新范式。未来可进一步拓展至高分子材料推断和多重性质协同优化等领域。