基于分子优化增强图神经网络的药物性肝损伤预测模型DILIGeNN的构建与验证

本研究针对药物性肝损伤(DILI)预测的临床挑战，创新性地开发了DILIGeNN模型。研究人员通过分子优化技术构建包含空间构象与静电特征的3D分子图数据集，结合图神经网络(GNN)架构优化策略，在FDA DILI数据集上实现0.897的AUC值，显著超越现有方法。该研究为早期药物研发提供了高精度的肝毒性预测工具，相关技术路线在Clintox(0.918 AUC)、BBBP(0.993 AUC)等分子属性预测任务中展现出卓越的泛化能力。

　　

药物开发过程中，药物性肝损伤(DILI)是导致临床试验终止和药品退市的首要原因。据统计，约50%的急性肝衰竭病例与1000多种FDA批准药物相关。然而现有预测模型面临两大困境：传统机器学习依赖人工特征工程，而深度学习方法多局限于2D分子表示。更棘手的是，动物模型与人体反应的差异使临床前毒性评估准确率不足50%，亟需发展更精准的计算机预测方法。

英国帝国理工学院生物信息学部的研究团队在《Journal of Cheminformatics》发表突破性研究，开发了DILIGeNN预测系统。该系统首次将3D分子优化特征（键长、Gasteiger电荷等）整合进图神经网络，通过嵌套交叉验证框架和序列热启动训练策略，在多项分子属性预测任务中刷新性能记录。研究证实，仅使用单一分子图输入的GraphSAGE架构即可超越需要多模态输入的现有最佳模型。

关键技术包括：1）基于MMFF力场的3D分子构象优化；2）构建含12种原子特征和键长等边缘特征的自定义图数据集；3）采用四层嵌套交叉验证（含超参数优化、模型重初始化、序列热启动三阶段）；4）对比测试GCN、GAT、GraphSAGE和GIN四种GNN架构。研究使用FDA最新DILIst数据集（1167种药物）及MoleculeNet基准数据集验证性能。

【数据预处理】

建立严格的分子标准化流程，筛选含10种常见元素的有机药物分子，通过互变异构体枚举确保结构一致性。优化后的3D构象使键长变化标准差从0.62%降至0.53%，为后续建模提供高质量输入。

【模型性能】

在DILI预测任务中，GraphSAGE表现最优（测试AUC 0.897±0.043），较现有最佳模型DNN-GATNN提升18.5%。特征对比实验显示，自定义3D特征使GraphSAGE在BBBP预测的AUC从0.871跃升至0.993，验证空间特征的关键作用。

【机制分析】

GAT模型在注意力机制中有效捕获原子间静电相互作用，而GIN通过MLP学习拓扑等价性。序列热启动训练使模型验证AUC平均提升0.132，证明渐进式参数微调的有效性。

该研究开创性地将计算化学与图神经网络相结合，其技术路线具有三重意义：首先，DILIGeNN仅需SMILES字符串输入即可实现精准预测，大幅降低数据获取门槛；其次，嵌套验证框架确保模型稳健性，避免现有研究因数据划分导致的性能虚高；最重要的是，该方法在DILI之外的多项分子属性预测中展现普适性，为AI辅助药物设计提供了通用技术平台。未来通过整合可解释性分析，有望揭示致毒分子亚结构，指导更安全的药物分子设计。