靶向PACAP信号通路：CGRP抗体无效患者偏头痛预防的新希望

针对半数CGRP抗体预防无效的偏头痛患者，丹麦Rigshospitalet的Messoud Ashina团队探索了PACAP信号通路的作用机制。研究发现PACAP-38/27能触发50%患者发作，抗PACAP抗体Lu AG09222使每月头痛日减少6.2天（vs 安慰剂4.2天），且与CGRP通路互不重叠，为精准治疗提供新靶点。

　　

偏头痛困扰着全球约10%的人口，其中部分患者对现有预防性治疗反应不佳。近年来，靶向降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）的单克隆抗体虽取得突破，但临床数据显示约50%患者未能从中获益。这一治疗困境促使科学家探索新的信号通路，垂体腺苷酸环化酶激活多肽（Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide, PACAP）因此进入研究视野。

丹麦哥本哈根大学医院Rigshospitalet Glostrup的Messoud Ashina教授团队在《InFo Neurologie & Psychiatrie》发表的研究，系统阐述了PACAP在偏头痛发病中的关键作用。研究人员采用PACAP-38/27激发试验、受体阻断实验和抗PACAP抗体（Lu AG09222）的II期临床试验（HOPE研究）等方法，揭示了PACAP独立于CGRP的新机制。

主要技术方法包括：1）PACAP-38/27静脉激发试验评估发作率；2）抗PACAP抗体Lu AG09222的随机双盲对照试验（n=237）；3）组胺拮抗干预实验；4）三叉神经血管系统电生理检测。

【PACAP作为强效偏头痛触发因子】

研究发现PACAP-38和PACAP-27静脉注射可诱发50%以上患者发作，效率与CGRP相当。受体亚型分析显示PAC1受体阻断效果有限，提示PACAP信号通路的复杂性。

【抗PACAP抗体的临床效果】

HOPE研究显示，750mg Lu AG09222使每月头痛日减少6.2天（vs 安慰剂4.2天），差异达2天（p<0.05）。值得注意的是，67%受试者为慢性偏头痛（基线17天/月），且均经历≥2次预防失败。

【独立于CGRP的作用通路】

关键实验证实CGRP抗体Eptinezumab无法阻断PACAP诱发的发作，证实两条通路平行存在。电生理证据表明PACAP可直接通过受体使伤害性神经元去极化。

【组胺释放的协同作用】

新发现PACAP通过肥大细胞脱颗粒释放组胺，抗组胺药物可部分预防PACAP诱发的发作，揭示神经-免疫交叉对话机制。

这项研究确立了PACAP作为偏头痛治疗新靶点的临床价值，其重要意义在于：1）为CGRP抗体无效患者提供替代方案；2）揭示血管舒张外的组胺释放和神经元直接激活等新机制；3）提出精准分型治疗策略。目前抗PACAP抗体延长疗程的III期研究正在进行，有望推动偏头痛预防进入"双靶点"时代。