ATM抑制通过c-Jun/TNF-α/p-STAT1通路增强三阴性乳腺癌MHC-I表达及免疫治疗敏感性的机制研究

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)免疫治疗响应率低的问题，天津医科大学团队发现ATM通过抑制c-Jun/TNF-α/p-STAT1通路负调控MHC-I表达。研究证实ATM抑制剂联合PD-1阻断和放疗可显著增强CD8+ T细胞浸润及抗肿瘤活性，为TNBC联合治疗提供新策略。

三阴性乳腺癌(TNBC)作为乳腺癌中最具侵袭性的亚型，约占所有病例的10-20%，由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，对内分泌治疗和靶向治疗不敏感，主要依赖化疗但易产生耐药性。近年来，免疫检查点阻断(ICB)疗法虽为TNBC带来希望，但仅对部分患者有效，主要障碍在于肿瘤免疫微环境的"冷表型"特征——CD8⁺ T细胞浸润不足和主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子低表达。如何将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"成为突破治疗瓶颈的关键。

天津医科大学肿瘤医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究中，揭示了DNA损伤修复(DDR)核心激酶ATM（共济失调毛细血管扩张突变基因）调控肿瘤免疫的新机制。通过分析191例TNBC患者样本，发现ATM表达与CD8^{+ T细胞浸润呈显著负相关。进一步实验证实，抑制ATM可通过激活c-Jun/TNF-α/p-STAT1信号轴上调MHC-I表达，增强CD8+ T细胞识别和杀伤功能。更引人注目的是，ATM抑制剂KU55933与PD-1抗体及放疗联用，在4T1和EMT6小鼠模型中展现出协同抗肿瘤效应，为临床联合治疗提供理论依据。}

研究采用多组学技术手段：通过免疫组化(IHC)分析191例TNBC患者组织芯片中ATM与免疫标志物的空间关系；利用慢病毒构建ATM敲低稳转细胞株；采用流式细胞术检测CD8⁺ T细胞亚群变化；通过乳酸脱氢酶(LDH)释放实验量化细胞毒性；结合Western blot和qPCR解析信号通路；最后建立免疫健全小鼠模型验证三联疗法效果。

ATM表达与TILs和CD8⁺ T细胞呈负相关

对191例TNBC标本的免疫组化分析显示，ATM高表达组中CD8⁺ T细胞(r_s=-0.233)和肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)(r_s=-0.236)显著减少。单细胞测序数据(GSE76124)验证了这一现象，提示ATM可能是免疫微环境的调控开关。

ATM缺陷增强CD8⁺ T细胞功能

体外共培养实验发现，ATM敲除使CD3⁺CD8⁺ T细胞比例提升2.1-3.5倍，IFN-γ⁺和TNF-α⁺效应T细胞增加，而耗竭标志物PD-1⁺TIM-3⁺群体减少。LDH实验证实，ATM缺陷肿瘤细胞对CD8⁺ T细胞杀伤的敏感性提高40%-60%。

c-Jun/TNF-α/p-STAT1通路介导MHC-I上调

机制研究表明，ATM抑制促进c-Jun磷酸化，后者转位至核内结合TNF-α启动子增强其转录。分泌的TNF-α通过TNFR1激活STAT1磷酸化，进而上调MHC-I及其相关分子β2m、TAP1/2的表达。临床样本中ATM与TNF-α(r_s=-0.214)、p-STAT1(r_s=-0.318)、HLA(r_s=-0.265)的负相关性验证了这一通路。

三联疗法协同抑制肿瘤生长

动物实验显示，KU55933使4T1肿瘤体积缩小58%，联合PD-1抗体和放疗后抑瘤率达82%。免疫组化显示治疗组肿瘤内H-2(MHC-I小鼠同源物)表达增加3倍，CD8⁺ T细胞浸润密度提高4.5倍。

该研究首次阐明ATM通过表观遗传调控MHC-I表达影响肿瘤免疫监视的分子机制，突破性地提出"放疗增敏-免疫激活"双效合一的治疗策略。临床转化方面，ATM表达水平可作为ICB疗效预测标志物，而其抑制剂与现有治疗手段联用方案具有较高可行性。值得注意的是，研究揭示的c-Jun/TNF-α/STAT1轴可能普遍存在于多种实体瘤中，为拓宽免疫治疗适应症提供新思路。未来需进一步探索ATM调控的其他免疫细胞亚群（如Treg、MDSC）及优化三联疗法的给药时序，以最大化临床获益。