IGFBP3介导的时空协调性IGF信号通路促进小鼠心肌再生的机制研究

本研究揭示了内皮细胞分泌的IGFBP3通过时空协调IGF信号通路（特别是IGF2-PAPPA2轴）激活心肌细胞增殖的关键机制。作者运用基因敲除和过表达模型证明，IGFBP3在新生儿心脏再生中发挥核心作用：其被PAPPA2特异性水解后释放IGF2，进而激活胰岛素/IGF生长通路（Insulin/IGF pathway）。该发现为心肌梗死（MI）后再生治疗提供了新的靶向策略。

　　

Highlight

我们揭示了一个主要由内皮细胞和心肌细胞构成的旁分泌信号轴，该轴通过IGF信号通路时空协调性地激活心肌细胞增殖——这是新生儿心脏再生的核心机制。具体而言，我们发现IGF结合蛋白IGFBP3（兼具IGF依赖和非依赖功能）在心脏再生中的关键作用：损伤后，内皮细胞在梗死周边区特异性表达IGFBP3，该蛋白结合IGF2后，被邻近表达的蛋白酶PAPPA2水解，从而释放游离IGF2激活受体信号。

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方法

详细实验方法见补充材料。

IGFBP3在新生儿心肌梗死后表达于内皮细胞等心脏细胞谱系

通过转录组筛选比较再生期（P1）和非再生期（P14）心脏的分泌蛋白差异，我们发现IGFBP3是损伤相关的高表达分泌蛋白。免疫荧光证实其主要由梗死边缘区内皮细胞分泌，并通过条件性基因敲除实验证明：全身敲除Igfbp3会显著抑制新生儿心脏再生能力，而重组IGFBP3或组织特异性过表达则能促进心肌细胞体外和体内增殖。

讨论

新生儿心脏再生是由多种心脏驻留细胞和循环细胞通过异源蛋白互作网络协同完成的。我们的研究通过解析IGFBP3-PAPPA2-IGF2这一时空精密调控的模块，揭示了内皮细胞如何通过"分子囚禁-定向释放"机制激活心肌细胞IGF信号通路。该发现不仅阐明了新生儿与成体心脏再生能力差异的分子基础，更为开发靶向IGFBP3蛋白水解的再生疗法提供了理论框架。