血清N-糖基化谱分析揭示阿尔茨海默病早期诊断与预测的新型糖链生物标志物

本期推荐：阿尔茨海默病（AD）早期诊断面临区分轻度认知障碍（MCI）亚型的挑战。美国德州理工大学团队通过LC-MS/MS技术分析血清N-糖基化谱，发现99种独特N-糖链及其异构体可区分认知正常（CTRL）、非遗忘型MCI（naMCI）、遗忘型MCI（aMCI）与AD，其中唾液酸化上调而岩藻糖基化下调，为AD早期干预提供新靶点。

　　

在全球老龄化加剧的背景下，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）已成为威胁人类健康的重大神经退行性疾病。这种以进行性认知衰退为特征的疾病，目前尚无有效治愈手段，而早期诊断面临的核心难题在于：如何区分可能发展为AD的轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）亚型——非遗忘型（naMCI）与遗忘型（aMCI）。近年研究发现，蛋白质糖基化修饰，特别是N-连接糖链（N-glycan）的结构变化，可能在AD病理过程中扮演关键角色。

为破解这一难题，美国德州理工大学化学与生物化学系（Department of Chemistry and Biochemistry, Texas Tech University）的Sherifdeen Onigbinde、Yehia Mechref团队开展了一项开创性研究。研究人员采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，系统分析了认知正常者（CTRL）、naMCI患者、aMCI患者和AD患者血清中的N-糖基化谱差异，相关成果发表在《Journal of Proteome Research》上。

研究团队运用三大关键技术：1）基于LC-MS/MS的高通量糖链分析技术，实现对血清N-糖链的全面检测；2）采用保留时间与质谱碎片相结合的异构体分辨策略，精准识别糖链结构差异；3）利用多元统计分析（包括主成分分析和偏最小二乘判别分析）挖掘不同组别间的特征性糖链标志物。研究对象为严格临床诊断分组的四类人群血清样本。

N-糖链表达谱揭示AD特征性修饰模式

通过对比四组样本，研究共鉴定出99种独特N-糖链结构。定量分析显示，AD组唾液酸（sialic acid）修饰水平显著上调，而核心岩藻糖（fucose）修饰普遍下调。这种"唾液酸化-岩藻糖基化失衡"特征与神经炎症反应和β-淀粉样蛋白沉积密切相关，提示糖基化异常可能是AD病理的驱动因素之一。

糖链异构体作为MCI亚型鉴别标志物

研究首次发现多个N-糖链异构体能有效区分naMCI与aMCI。例如，双天线复杂型N-糖链的α2,3-与α2,6-唾液酸异构体比例在aMCI组显著升高，这种差异在常规生物标志物检测中难以捕捉，展现了糖链异构体分析的高灵敏度优势。

动态糖链变化预测AD进展轨迹

纵向分析表明，特定分支型N-糖链（如三天线结构）的表达量变化与aMCI向AD转化进程呈强相关性。其中，高甘露糖型N-糖链的持续下降可作为疾病恶化的预警信号，其预测效能优于传统认知量表评分。

这项研究开创性地建立了血清N-糖基化谱与AD发生发展的关联框架，其重要意义体现在三方面：首先，发现的糖链标志物组合为AD早期诊断提供了客观的实验室检测指标；其次，糖基化修饰调控机制为开发新型靶向药物（如唾液酸转移酶抑制剂）指明方向；更重要的是，通过捕捉糖链异构体的细微变化，实现了对MCI亚型的精准鉴别，这将显著提升临床干预的时效性。正如通讯作者Yehia Mechref强调的："我们首次证明糖链结构异构体可作为AD病理进程的分子计时器，这种高维生物标志物有望改写神经退行性疾病的诊疗范式。"