"级联穿透式多米诺铁死亡纳米诱导剂协同声动力疗法治疗未分化甲状腺癌的突破性研究"

为解决未分化甲状腺癌(ATC)治疗中纳米药物渗透不足和铁死亡诱导剂积累差的问题，吉林大学中日联谊医院超声科团队构建了级联穿透金属-多酚超声分子探针Fe3+Cur-PFP@IR780-LIP(FCIPL)。该探针通过声滴汽化(ADV)和超声靶向微泡破坏(UTMD)技术实现深层肿瘤渗透，在超声和肿瘤微环境级联响应下触发铁死亡"放大器"效应，协同声动力治疗(SDT)产生瀑布式疗效，同时具备超声/光声/荧光/MRI多模态成像功能，为ATC诊疗一体化提供新思路。

　　

未分化甲状腺癌(ATC)作为甲状腺癌中最凶险的亚型，具有侵袭性强、进展迅速的特点，患者中位生存期不足6个月。当前临床治疗面临三大困境：手术难以完全切除、放化疗毒副作用大且易产生耐药性，更棘手的是传统纳米药物因肿瘤致密基质阻碍难以实现深层渗透，而铁死亡诱导剂又存在生物利用度低的问题。如何突破这些治疗瓶颈，成为提高ATC疗效的关键。

吉林大学中日联谊医院超声科的研究团队创新性地构建了级联穿透金属-多酚超声分子探针FCIPL。这种纳米颗粒巧妙整合了铁死亡诱导剂姜黄素(Cur)、Fenton反应催化剂Fe³⁺、声敏剂IR780和相变材料全氟戊烷(PFP)，通过"三步走"策略实现精准治疗：首先利用IR780的线粒体靶向性实现肿瘤定位；接着通过超声触发声滴汽化(ADV)产生微泡爆破效应(UTMD)，推动纳米颗粒穿透至肿瘤深部；最后在肿瘤高浓度谷胱甘肽(GSH)微环境中释放Fe²⁺和Cur，形成铁死亡"放大器"，协同声动力治疗(SDT)产生协同杀伤效应。相关成果发表在《Materials Today Bio》期刊。

研究采用真空薄膜-超声震荡法制备FCIPL纳米粒，通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征其形貌特征，利用电子自旋共振(ESR)和单线态氧传感器(SOSG)检测活性氧(ROS)产生。体外采用三维肿瘤球模型评估穿透性能，通过流式细胞术(FCM)和共聚焦显微镜(CLSM)观察细胞摄取及亚细胞定位。建立BHT-101细胞荷瘤鼠模型，借助小动物超声/光声/MRI多模态成像系统验证靶向性，并通过转录组测序解析作用机制。

合成与表征

FCIPL呈现均匀球形结构，平均水合粒径218.6±55.77 nm，在低频超声(Lifu)照射下发生液气相变形成微泡。X射线光电子能谱(XPS)证实Fe以+3价存在，紫外光谱显示380nm处特征吸收峰证实Fe³⁺-Cur配位成功。

穿透与靶向

在3D肿瘤球模型中，经2W超声处理的FCIPL可穿透至1225μm深度，较未处理组提高4.9倍。CLSM显示IR780使FCIPL在线粒体的共定位效率达92.7%，流式检测3小时细胞摄取率达99.24%。

协同治疗机制

体外实验显示FCIPL+Lifu组细胞存活率仅7.46%，铁死亡抑制剂Fer-1可使其回升至53.23%。Western blot证实处理组GPX4表达下调81.5%，HO-1上调3.2倍，同时ACSL4蛋白表达显著增加。透射电镜观察到典型铁死亡特征：线粒体嵴断裂、膜密度增高。

多模态成像

在荷瘤鼠模型中，FCIPL在注射6小时后肿瘤区荧光强度达峰值，光声信号在770nm处特征性增强，T1加权MRI信号提升2.3倍。超声造影显示经3W Lifu处理后，肿瘤区域灰度值提升4.8倍。

体内疗效

治疗21天后，FCIPL+Lifu组肿瘤完全消退，免疫组化显示增殖细胞核抗原(PCNA)阳性率降至3.8%，而TUNEL阳性细胞达81.6%。转录组分析揭示MAPK、铁死亡和谷胱甘肽代谢通路显著激活。

这项研究开创性地将超声物理能量与铁死亡生化机制相结合，通过级联穿透策略突破肿瘤药物递送屏障。其重要意义在于：①首次实现铁死亡与SDT的时空协同，LPO爆发产生"多米诺效应"；②开发的多功能纳米平台兼具诊断与治疗功能，为ATC诊疗一体化提供范例；③采用的UTMD技术为实体瘤深层给药提供普适性方案。该研究为攻克高度恶性甲状腺癌提供了全新治疗范式，相关技术路线可拓展至其他难治性肿瘤治疗领域。