携带肥胖相关SNP rs1420185的小鼠体重增加并揭示IRX3神经元环路调控体重的机制

本研究针对肥胖高风险SNP rs1420185的致病机制，通过构建OA-SNPrs142/rs142小鼠模型，首次证实该SNP通过上调下丘脑IRX3表达降低神经元兴奋性，从而驱动能量代谢失衡。研究创新性定位IRX3+神经元在肥胖发生中的关键作用，为精准干预提供新靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生危机，全基因组关联研究(GWAS)发现SNP rs1421085与人类肥胖风险显著相关，但其生物学机制始终是未解之谜。更令人困惑的是，这个位于FTO基因内含子区的SNP如何跨越百万碱基调控远端基因表达？近年来IRX3被推测可能是其效应分子，但缺乏直接证据。解开这个"SNP-基因-表型"的黑箱，不仅关乎基础科学认知，更对开发针对性干预策略至关重要。

美国爱荷华大学卡佛医学院神经科学与药理学系（Department of Neuroscience and Pharmacology, University of Iowa Carver College of Medicine）的Andrew I. Sullivan团队在《Molecular Metabolism》发表重要研究。研究人员构建了携带人类rs1421085同源位点的小鼠模型OA-SNP^rs142/rs142，在模拟人类致胖环境（热中性温度+45%高脂饮食）下，结合神经元特异性基因操纵、电生理记录等技术，首次揭示该SNP通过下丘脑IRX3⁺神经元环路调控体重的完整机制。

研究采用四大关键技术：1）构建SNP rs1421085人源化小鼠模型OA-SNP^rs142/rs142；2）在热中性环境（30℃）结合高脂饮食模拟人类致胖条件；3）利用Irx3-Cre小鼠与Cre依赖性AAV病毒实现脑区特异性IRX3表达调控；4）通过膜片钳记录IRX3⁺神经元电活动。

【Objective】部分显示，OA-SNP^rs142/rs142小鼠完美复现人类SNP携带者的肥胖表型，在模拟人类代谢环境下表现出显著增重的特征。这解决了领域内长期缺乏合适动物模型的关键瓶颈。

【Methods】部分详述的实验设计亮点在于：不同于常规小鼠代谢研究采用的22℃饲养，本研究创新性地采用30℃热中性环境消除小鼠抗寒产热干扰，更精准模拟人类能量代谢状态。这种实验条件的革新为揭示SNP的真实效应提供了关键保障。

【Results】部分有三项突破性发现：1）OA-SNP^rs142/rs142小鼠下丘脑（PH）和迷走神经背核（DVC）中IRX3表达显著升高，但仅在PH区过表达IRX3能诱发肥胖表型；2）电生理证实IRX3通过降低PH区神经元兴奋性调控食欲；3）化学遗传学抑制PH区IRX3⁺神经元可完全模拟SNP的代谢效应。这些结果首次在神经元活动层面建立了"SNP-IRX3-神经环路-肥胖表型"的因果链条。

【Conclusions】部分强调，该研究不仅证实IRX3是rs1421085的功能效应分子，更发现PH区IRX3⁺神经元构成全新的体重调控枢纽。这一发现改写了传统认知——过去认为FTO基因本身是肥胖风险SNP的作用靶点，而本研究证明远端SNP通过调控IRX3发挥效应。研究为开发针对IRX3通路的精准干预策略奠定基础，例如设计小分子药物特异性调节PH区IRX3⁺神经元活性，可能成为对抗肥胖的新途径。