YTHDF2缺失通过稳定Gata3/Smad3 mRNA增强Th9细胞编程及CAR-Th9抗肿瘤疗效

来自国内外的研究人员发现m6A阅读蛋白YTHDF2负向调控Th9细胞分化。通过基因敲除证实，YTHDF2缺失可稳定IL-4/TGF-β信号通路下的Gata3和Smad3 mRNA，显著提升Th9细胞分泌IL-9/IL-21的能力，并增强CAR-Th9细胞在实体瘤中的浸润与杀伤效能，为肿瘤免疫治疗提供新靶点。

　　

CD4⁺T细胞可分化为Th1、Th2、Th9、Th17和调节性T细胞(T_reg)等多种亚群，这些细胞在免疫应答和肿瘤免疫治疗中发挥关键作用。然而，RNA的N⁶-甲基腺苷(m⁶A)修饰如何调控这一过程尚不明确。最新研究发现，m⁶A阅读蛋白YTHDF2——一种已知能降解m⁶A修饰mRNA的关键分子，竟在Th9细胞分化中扮演"刹车"角色。

当研究人员在小鼠和人类初始CD4⁺T细胞中敲除Ythdf2基因时，发现白介素-4(IL-4)信号通路下的Gata3 mRNA和转化生长因子β(TGF-β)信号通路下的Smad3 mRNA稳定性显著提升，导致Th9细胞分化能力增强。这些经过基因改造的Th9细胞不仅能分泌更多IL-9和IL-21细胞因子，还展现出令人惊喜的"团队作战"能力——它们能招募更多CD8⁺T细胞和自然杀伤(NK)细胞进入肿瘤微环境，形成强大的抗肿瘤联军。

更令人振奋的是，当科学家将这一发现应用于嵌合抗原受体(CAR)修饰的Th9细胞时，YTHDF2的缺失不仅增强了这些"特种兵"细胞的抗肿瘤活性，还延缓了它们的耗竭进程。这项研究为突破当前实体瘤免疫治疗瓶颈提供了全新思路：靶向调控YTHDF2可能是提升Th9和CAR-Th9细胞疗效的"秘密武器"。