表观遗传年龄加速(GrimAA)与中年认知功能的因果关联：来自观察性研究与孟德尔随机化的联合证据

本研究通过Bogalusa心脏研究队列的横断面分析结合两样本孟德尔随机化(MR)方法，首次系统评估了四种表观遗传年龄加速(EAA)指标与中年认知功能的关联。研究发现GrimAge加速(GrimAA)与处理速度下降和整体认知功能降低显著相关，并通过遗传学分析提示潜在因果关系，为阿尔茨海默病早期生物标志物开发提供了新思路。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)及相关痴呆症预计到205年将影响超1.5亿人。尽管约40%的痴呆病例可通过干预可改变风险因素预防，但临床诊断通常滞后于病理进程数十年。近年研究发现中年认知功能与晚年痴呆风险显著相关，这提示需要开发能在临床症状出现前数十年检测的分子标志物。表观遗传年龄加速(EAA)作为基于DNA甲基化的衰老量化指标，在老年人群中已显示出与认知衰退的关联，但其中年阶段的作用尚不明确。

美国杜兰大学(Tulane University)的研究团队联合多所机构，在《npj Aging》发表了题为"Epigenetic age acceleration and midlife cognition"的研究。该工作整合了Bogalusa心脏研究(BHS)中1252名中年参与者(平均48.2岁)的表观遗传与认知数据，以及34,710人的GWAS汇总数据进行两样本孟德尔随机化(MR)分析。研究首次系统评估了四种EAA指标(包括第一代的IEAA、HannumAA和第二代的PhenoAA、GrimAA)与中年认知功能的关联。

研究采用的主要技术包括：1)基于Illumina甲基化芯片的全基因组表观遗传分析；2)标准化神经心理学测试组合评估多个认知域；3)两样本MR分析框架；4)多种敏感性分析方法(加权中位数、MR-Egger等)。样本来源于具有长期随访数据的BHS队列和UK Biobank数据库。

【研究结果】

1. 1.

   参与者特征：BHS队列包含34.6%黑人参与者，平均BMI 31.4 kg/m²，女性表现出更低的EAA值。

2. 2.

   EAA与中年认知功能的关联：

   • •

     调整多重协变量后，HannumAA(β=-0.049)、PhenoAA(β=-0.072)和GrimAA(β=-0.147)均与注意力/处理速度下降显著相关(p<0.05)

   • •

     GrimAA还显示出与整体认知评分降低的强关联(β=-0.095, p<0.001)

   • •

     按EAA三分位分组显示剂量反应关系，最高GrimAA组比最低组处理速度降低0.277个标准差(p<0.001)

3. 3.

   性别分层分析：

   • •

     女性中GrimAA和PhenoAA与Trail Making Test B部分(TMT-B)表现较差相关(交互作用p=0.02和0.004)

4. 4.

   孟德尔随机化分析：

   • •

     遗传预测的GrimAA每增加1年与TMT-A测试(处理速度指标)表现恶化相关(β=0.024, p=0.05)

   • •

     其他EAA指标未显示显著遗传关联

【结论与意义】

该研究通过观察性和遗传证据共同表明，特别是GrimAA这种基于死亡率和疾病风险开发的第二代EAA指标，与中年认知功能下降存在独立关联。这种关联在处理速度领域最为显著，而处理速度往往是AD最早的受影响认知域之一。

研究创新性地揭示了：1)EAA可能在临床症状出现前20-30年就与认知衰退相关；2)GrimAA作为整合了多种疾病风险因子的复合指标，对认知功能的预测优于第一代EAA；3)血液来源的EAA指标可能反映神经系统老化过程。尽管MR结果仅达到名义显著性，但结合观察性数据，提示EAA可能参与认知衰退的早期生物学过程。

这些发现为开发基于表观遗传时钟的痴呆风险分层工具提供了重要依据，同时提示通过干预延缓表观遗传衰老可能成为预防认知下降的新策略。未来需要在更多样化人群和纵向设计中验证这些发现，并探索EAA与特定脑区老化的关系。