KEAP1/NFE2L2-NRF2通路在泛癌中的预后价值：基于3600例肿瘤的多组学整合分析揭示新型生物标志物

本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）分子异质性导致的治疗困境，开发了ASTUTE计算框架，通过整合基因组与转录组数据，系统解析KEAP1/NFE2L2突变与NRF2通路激活的关联。研究发现跨癌种保守的14基因NRF2表达特征可预测患者预后，为NRF2抑制剂临床应用提供分子标志物。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的首要原因，其非小细胞肺癌（NSCLC）亚型存在显著的分子异质性。尽管EGFR、KRAS等驱动基因的靶向治疗取得进展，但KEAP1/NFE2L2突变导致的NRF2通路持续激活仍与治疗耐药和不良预后密切相关。这一通路通过调控抗氧化反应元件（ARE）介导的基因表达，促进肿瘤细胞在氧化应激环境下的存活，但其跨癌种的分子特征和临床意义尚未系统阐明。

意大利米兰大学（Università degli Studi di Milano）的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的研究中，开发了名为ASTUTE（Association of SomaTic mUtaTions to gene Expression profiles）的计算框架。该研究整合了3600余例肿瘤样本的多组学数据，包括NSCLC（1378例）、肝细胞癌（HCC）、头颈鳞癌（HNSCC）等8种癌症类型，通过LASSO正则化回归和Bootstrap分析，建立了突变与基因表达的定量关联模型。关键技术包括：1）基于TCGA和CPTAC队列的基因组-转录组联合分析；2）使用H2228（NFE2L2^G31A突变）和H3122（野生型）细胞系进行qPCR验证；3）通过Cox回归和聚类分析评估预后价值。

NRF2表达特征的发现与验证

研究在LUAD/LUSC中鉴定出31个核心NRF2靶基因，包括谷胱甘肽合成相关基因（GCLM、GCLC）、抗氧化基因（NQO1、TXNRD1）和代谢调控基因（AKR1B10）。蛋白水平验证显示KEAP1/NFE2L2突变样本中这些基因表达显著升高（p<0.05）。特别发现TRIM16可能通过p62-KEAP1-NRF2正反馈环放大通路激活。

癌种特异性模式

LUSC特有的25基因特征包含GSTM家族和UGT1A代谢酶基因，而LUAD中CPLX2和KYNU呈现特异性上调。CUL3突变在LUSC中重现NRF2特征，提示E3泛素连接酶复合物的调控作用。

泛癌预后价值

通过14基因风险评分（含SRXN1、CABYR等）将患者分为高低风险组，在8种癌症中均显示显著生存差异（HCC的HR=2.1, p=0.0013；BLCA的HR=1.8, p=0.0024）。该特征与KEAP1突变频率正相关（LUAD中53.4% vs 5.8%, q<0.001）。

突变景观分析

除经典KEAP1/NFE2L2突变外，研究发现TP53突变（UCEC中51.5%）、AKT2扩增（21.5%）等变异可能通过非经典途径激活NRF2。在转移性肺癌队列中，高风险组KEAP1突变率达33%（p=0.027）。

这项研究首次通过计算生物学方法建立了KEAP1/NFE2L2突变与NRF2转录程序的直接关联，其发现的泛癌预后特征克服了传统病理分型的局限性。临床转化方面，该成果为正在开发的NRF2抑制剂（如ML385）提供了伴随诊断标志物，并揭示了抗氧化通路与代谢重编程、免疫微环境调控的交叉作用。方法学上，ASTUTE框架的"突变驱动"分析策略为其他致癌通路的机制研究提供了新范式。未来需在前瞻性临床试验中验证该特征与现有生物标志物（如PD-L1）的互补价值。