基于蛋白质组学解析射血分数谱系心衰伴糖尿病患者的分子特征：EXSCEL试验子研究揭示HFmrEF与HFpEF的生物学相似性

本研究通过EXSCEL试验队列，首次在1199例伴糖尿病的射血分数谱系心衰患者中开展大规模蛋白质组学分析，发现HFmrEF（射血分数轻度降低型心衰）75%的蛋白质表达模式与HFpEF（射血分数保留型心衰）相似，鉴定出TNC（腱糖蛋白C）、NT-proBNP等关键生物标志物可预测心衰住院风险，并证实GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）可调控41%的差异蛋白，为心衰精准分型提供新依据。

　　

在心血管疾病领域，心衰患者的分类长期依赖左室射血分数(LVEF)这一"黄金标准"，将患者机械地划分为射血分数保留型(HFpEF，EF>55%)、射血分数降低型(HFrEF，EF<40%)以及介于两者间的射血分数轻度降低型(HFmrEF，EF 40-55%)。然而这种基于单一力学参数的分型方法正面临严峻挑战——越来越多的临床证据表明，相同EF分组的患者对治疗反应和预后存在显著差异，提示EF可能只是冰山一角，其背后隐藏着更为复杂的生物学本质。特别是在HFmrEF这一"中间地带"，它究竟是独立疾病实体，还是HFpEF与HFrEF间的过渡状态？这个问题的答案将直接影响临床决策和药物开发。

来自杜克大学医学院(Duke University School of Medicine)的研究团队利用EXSCEL临床试验这一宝贵资源，开展了一项开创性研究。这项纳入1199例伴2型糖尿病(T2DM)的心衰患者的蛋白质组学分析，采用SomaLogic SomaScan平台检测近5000种血清蛋白，首次在三大EF亚型中系统描绘了分子图谱。研究结果令人惊讶地显示，HFmrEF在蛋白质表达谱上竟与HFpEF"亲缘"更近——75%的差异蛋白表现为HFrEF水平显著升高，而HFmrEF与HFpEF间无统计学差异。这一发现发表于《Scientific Reports》，可能重塑我们对心衰分型的认知。

研究团队运用多项关键技术：基于EXSCEL试验建立的生物样本库获取基线及12个月血清；采用适配体技术的SomaScan平台进行高通量蛋白质组检测；通过主成分分析(PCA)降维处理4979个蛋白数据；利用多重假设检验校正识别差异蛋白；结合Cox比例风险模型评估生物标志物预后价值；最后通过混合效应模型分析药物干预对蛋白表达的影响。这种多组学与临床数据融合的策略，为解析EF谱系背后的生物学提供了全景视角。

蛋白维度缩减与EF分组关联

PCA分析将4979个蛋白浓缩为625个因子，其中8个因子在EF分组间差异显著（FDR p<0.1）。这些因子包含270个显著差异蛋白，如NT-proBNP、腱糖蛋白C(TNC)等已知标志物。值得注意的是，仅3%的蛋白呈现EF梯度变化模式，绝大多数(75%)表现为HFrEF特异性高表达。

EF分组间的蛋白表达模式

热图分析清晰显示三大特征模式：主导模式（203个蛋白）表现为HFrEF水平显著高于HFmrEF/HFpEF，后者间无差异，包括TNC、COL28A1等ECM相关蛋白；少数蛋白(3%)如MMP-9在HFpEF中表达独特；仅8个蛋白(如NT-proBNP)呈现EF梯度变化。

生物学通路富集分析

过度表达分析揭示：HFmrEF/HFpEF共享通路中，上皮间质转化(EMT)通路最为显著(p<0.001)，涉及IGF结合蛋白、TNC等分子。ECM受体相互作用、补体凝血级联等通路也显著富集。相比之下，HFmrEF与HFrEF共享通路较少，主要为造血细胞谱系等。

蛋白水平与心衰住院的关联

92%的差异蛋白基线水平与心衰住院风险显著相关。TNC风险比(aHR)达8.61，COL28A1更高达13.99。24个蛋白的12个月变化值也具有预后价值，如TNC水平升高使风险增加5.82倍。

GLP-1RA对蛋白表达的调控

41%的差异蛋白受exenatide干预影响，其中26个风险相关蛋白如TNC、NT-proBNP在治疗组显著降低。这种调控作用在EF>40%的患者中尤为明显，为GLP-1RA的心血管保护机制提供了分子解释。

这项研究通过大规模蛋白质组学描绘了EF谱系心衰的分子全景，得出三项关键结论：首先，HFmrEF在生物学特征上更接近HFpEF而非HFrEF，挑战了传统EF分型的理论基础；其次，鉴定出TNC等蛋白既可区分EF亚型又能预测预后，实现了诊断标志物与预后指标的有机统一；最后，发现GLP-1RA可特异性调控41%的差异蛋白，为糖尿病合并心衰的精准治疗开辟新途径。

这些发现具有深远的临床意义：一方面，它提示现行EF分类可能需要重构，特别是HFmrEF或许应归入HFpEF范畴；另一方面，TNC等标志物的预后价值及药物反应性，为开发新型靶向治疗提供分子靶点。研究也存在一定局限，如EF阈值采用历史定义、缺乏连续EF数据等，这为未来研究留下探索空间。总体而言，这项研究标志着心衰分型正从"力学时代"迈向"分子时代"，为实现真正的精准医疗奠定基础。