基于UK Biobank数据的全基因组交互研究揭示体力活动与遗传易感性对结直肠癌风险的协同调控

本研究针对结直肠癌(CRC)风险中基因-环境交互作用的复杂机制，利用UK Biobank数据库开展全基因组交互研究(GWIS)。研究人员通过发病率密度匹配法纳入2,974例CRC患者与11,424例对照，分析409,059个SNP与体力活动(PA)的交互效应。虽未发现经FDR校正的显著信号，但发现ABI3、ZBTB16等基因的潜在交互位点，为理解CRC预防的个体化策略提供新线索。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

结直肠癌作为全球癌症负担的重要构成，其发生发展始终是基因与环境因素交织作用的经典范例。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出百余个遗传风险位点，但关于体力活动(PA)这种可干预因素如何调控遗传易感性的机制仍存在巨大知识空白。传统候选基因研究受限于预设假设，而大规模环境暴露数据与基因组数据的整合分析为破解这一难题提供了新机遇。

首尔大学医学院基因组医学研究所(Genomic Medicine Institute, Seoul National University)的研究团队利用英国生物银行(UK Biobank)这一超50万人规模的生物医学数据库，开展了一项开创性的全基因组交互研究(GWIS)。通过严格的发病率密度匹配设计，研究纳入了2,974例结直肠癌患者和11,424例对照，采用Affymetrix芯片平台获取409,059个高质量SNP数据。研究首次系统探索了PA与遗传变异的协同作用对CRC风险的影响，相关成果发表在《Scientific Reports》期刊。

研究采用三项关键技术：1) 基于WHO标准的PA量化体系，将运动量转化为二分变量(达标/未达标)；2) 创新的发病率密度匹配法控制时间依赖性混杂因素，通过1:4匹配保持队列时空可比性；3) 多层级分析框架，结合SNP水平(MAGMA软件)与通路水平(KEGG数据库)的交互效应检测。

主要发现

1. 1.

   基线特征差异：病例组与对照组在饮酒状态(p<0.001)、BMI分布(p<0.001)和PA达标率(53.2% vs 51.1%)等方面存在显著差异，凸显生活方式因素与CRC的关联。

2. 2.

   基因组交互信号：

   • •

     位于ABI3基因的rs61856638位点显示最强交互信号(p=1.11×10^-6)，其等位基因效应与PA呈反向关联

   • •

     神经递质受体基因GABRB3的rs8043440(p=2.16×10^-6)和转录调控因子ZBTB16的rs1672718(p=4.62×10^-6)等位点呈现相似模式

3. 3.

   基因与通路层面：

   • •

     干扰素通路基因RNASEL(p=7.76×10^-5)和表观调控因子NSD1(p=1.12×10^-4)位列前茅

   • •

     巨噬细胞胞葬作用(efferocytosis)和硫酸乙酰肝素生物合成等炎症相关通路显现边缘显著性

讨论与展望

尽管受限于样本量和PA测量精度，研究未能发现经多重检验校正的显著信号，但其方法论创新为后续研究树立了标杆。发病率密度匹配设计有效规避了传统病例对照研究的时间偏移问题，而聚焦直接分型SNP的策略增强了结果可靠性。发现的ABI3、ZBTB16等基因涉及免疫调节和Wnt信号通路，与CRC生物学高度契合；RNASEL和NSD1则分别指向抗病毒防御和染色质重塑机制，为PA的抗癌效应提供了新的分子解释框架。

该研究首次绘制了PA与基因组交互影响CRC风险的全局图谱，其阴性结果本身也具有重要价值——提示基因-环境交互效应可能比预期更微弱或更分散。未来需要更大样本的队列研究和客观PA监测数据来验证这些发现，而本研究建立的分析框架将为精准预防医学提供重要工具集。