基于FAERS数据库的Tisotumab Vedotin不良事件信号挖掘与风险分析

本研究针对Tisotumab Vedotin（TV）在真实世界中的安全性问题，通过分析FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，系统挖掘了该抗体偶联药物（ADC）治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）时的不良反应信号。研究发现眼障碍（ROR=11.53）和血液系统异常（ROR=2.31）是最显著的风险信号，并首次识别出白内障（ROR=8.8）等未在说明书中记载的新信号，为临床安全用药提供了重要依据。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，每年导致34万人死亡，其中复发或转移性宫颈癌（r/mCC）的治疗尤为棘手。尽管HPV疫苗广泛接种，但发展中国家仍面临严峻挑战。2025年NCCN指南将靶向组织因子的抗体偶联药物Tisotumab Vedotin（TV）作为二线治疗首选，但其独特的"靶向递药"机制可能带来复杂的安全风险。临床数据显示，54%患者出现恶心、39%脱发、30%结膜炎等不良反应，FDA更针对角膜损伤发出黑框警告。然而，现有安全性数据主要来自样本量有限的临床试验，真实世界中的风险谱系仍不明确。

广元市中心医院妇产科的研究团队通过挖掘FAERS数据库2021-2025年间603万份报告，首次系统描绘了TV在真实世界中的安全轮廓。研究采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）等四种算法进行信号挖掘，并创新性地引入时间-事件分析模型，为临床决策提供了多维度的循证依据。

研究团队运用药物警戒学的核心方法学：1）从FAERS数据库提取506例TV作为首要怀疑药物的报告；2）采用MedDRA 27.1版术语系统对1100个不良事件进行标准化分类；3）运用ROR、PRR、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何均值（EBGM）四重算法进行信号检测；4）对阳性信号进行时间-事件分析，计算中位发生时间及四分位距。

在系统器官分类（SOC）层面，研究确认眼障碍（ROR=11.53）和血液/淋巴系统异常（ROR=2.31）是唯一满足四重算法标准的风险信号。具体表现为：

1. 1.

   眼障碍信号

   检出15个显著优选术语（PT），其中睑球粘连（ROR=1094.23）和眼毒性（ROR=889.82）信号强度最高。值得注意的是，白内障（ROR=8.8）作为新发现信号首次被识别，其机制可能与单甲基奥瑞斯他汀E（MMAE）对角膜上皮细胞的脱靶损伤有关。

1. 1.

   出血风险谱系

   阴道出血（ROR=15.38）、血尿（ROR=11.20）和出血性膀胱炎（ROR=42.46）构成主要出血信号。这与组织因子在鼻粘膜等部位的表达特征相符，也反映了肿瘤局部浸润对血管完整性的影响。

2. 2.

   神经系统毒性

   周围神经病变（ROR=23.03）和周围运动神经病变（ROR=201.08）显著，印证了MMAE通过抑制微管蛋白聚合引发的神经损伤机制。

时间-事件分析揭示：79例（15.61%）不良事件发生在用药首月，中位发生时间为21天（IQR：5-70天）。其中眼障碍中位发生时间最晚（41.5天），而全身性障碍最早出现（6.5天）。

这项研究首次通过大样本真实世界数据，完善了TV的安全性特征：1）验证了说明书记载的眼部及出血风险；2）发现白内障、发热性中性粒细胞减少等新信号；3）建立不同系统毒性的时间风险模型。这些发现为临床制定个性化监测方案提供了重要依据，如建议在治疗第6周加强眼科检查，对出血高风险患者提前预防等。随着TV在NCCN指南中推荐等级提升至1类证据，本研究构建的风险预警体系将显著提升用药安全性，也为其他ADC药物的安全性研究提供了方法学范式。