羟基酪醇通过调控ERK和NF-κB信号通路改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮炎

本研究针对银屑病(psoriasis)这一难治性慢性炎症性皮肤病，探索了天然酚类化合物羟基酪醇(HT)通过抑制ERK和NF-κB信号通路，在咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病模型和M5刺激的HaCaT细胞模型中展现出的显著抗炎和抗增殖作用，为开发新型银屑病治疗策略提供了实验依据。

　　

银屑病是一种困扰全球约1-3%人口的慢性炎症性皮肤病，其特征性的红斑鳞屑和顽固性皮损不仅影响患者外观，更与关节炎、心血管疾病等多种并发症密切相关。尽管现有生物制剂取得一定疗效，但治疗费用高昂且存在个体差异，这使得寻找安全有效的新型治疗药物成为当务之急。在这一背景下，福建省级医院的研究团队将目光投向了源自橄榄油的天然化合物——羟基酪醇(Hydroxytyrosol, HT)，这种已被证实具有卓越抗氧化和抗炎活性的小分子物质，在前期体外实验中已显示出抑制角质形成细胞异常增殖的潜力。

这项发表在《Scientific Reports》的研究创新性地采用IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎模型和M5细胞因子(TNF-α、IL-1α、oncostatin-M、IL-17A、IL-22)刺激的HaCaT细胞模型，通过实时荧光定量PCR、Western blot、HE染色等关键技术，系统评估了HT的干预效果。特别值得注意的是，研究使用的BALB/c小鼠来自西安交通大学动物实验中心，确保了实验动物的标准化背景。

研究结果部分呈现了多层次证据链：在"HT ameliorated psoriasis-like dermatitis induced by IMQ in mice"章节中，通过Psoriasis Area Severity Index(PASI)评分证实，50 mg/kg剂量的HT使IMQ诱导的皮肤红斑、鳞屑和增厚症状得到显著改善。组织病理学分析显示HT能有效缓解表皮增厚(acanthosis)和炎性浸润，其中PCNA免疫组化结果直观展示了HT对角质形成细胞增殖的抑制作用。

关于免疫调节机制的发现尤为突出。"HT improved the immune micro-environment in IMQ-treated mice"部分通过qRT-PCR检测发现，HT能显著降低皮损中IL-17A、IL-22等Th17相关细胞因子的mRNA水平。CD3⁺ T细胞、Ly6G⁺中性粒细胞和integrin α_x⁺树突细胞的免疫组化结果共同证实，HT可有效抑制多种免疫细胞的皮肤浸润。这些发现与ELISA检测到的血清IL-23水平下降相呼应，完整勾勒出HT对IL-23/Th17轴的调控作用。

在分子机制层面，"HT suppressed the activation of ERK and NF-κB pathways"通过Western blot揭示，HT能剂量依赖性地抑制IMQ诱导的p65和ERK磷酸化。这一发现在M5刺激的HaCaT细胞模型中得到了完美验证，p-ERK和p-p65蛋白水平的降低与炎症因子分泌减少呈现明确的相关性，证实HT是通过双重阻断ERK和NF-κB信号转导来发挥治疗作用。

讨论部分深入剖析了HT的多靶点作用特征：一方面通过抑制NF-κB这一"炎症总开关"来降低TNF-α、IL-6等促炎因子的产生；另一方面通过调控ERK通路影响Th17细胞活化，这种双管齐下的作用机制使其相比单一靶点药物更具治疗优势。特别值得关注的是，HT还表现出改善脾指数和系统性炎症的潜力，这为其应用于银屑病共病管理提供了可能。

该研究的创新价值主要体现在三个方面：首次在体内证实HT的抗银屑病活性，为这种天然产物的临床转化奠定基础；阐明ERK/NF-κB双重抑制的新机制，拓展了对银屑病信号网络的认识；采用"从临床问题出发-计算机模拟-细胞实验-动物验证"的完整研究链条，体现了转化医学的研究思路。尽管在角质形成细胞分化标记物IVL和FLG调节方面未显示效果，提示HT可能主要通过抗炎而非促分化途径发挥作用，这为后续研究指明了方向。

这项由Meng Liu、Ruihan Fan等完成的研究，不仅为银屑病治疗提供了潜在的新型候选药物，其关于天然产物多靶点作用的发现也为其他炎症性疾病的治疗策略开发提供了重要参考。随着后续剂量优化和剂型改进研究的开展，HT有望成为银屑病综合治疗中的重要补充。