综述：流感A型病毒感染的细胞靶向性、细胞命运及肺部病理学机制

这篇综述深入探讨了流感A型病毒(IAV)的细胞嗜性、感染后细胞命运及其引发的肺部病理机制，重点解析了ZBP1-RIPK3介导的程序性细胞死亡(PCD)通路在免疫病理中的作用，为靶向宿主炎症反应（而非病毒本身）的治疗策略提供了新思路。文章系统梳理了气道上皮细胞（如纤毛细胞、杯状细胞）和肺泡上皮细胞（AEC I/II型）在IAV感染中的动态变化，并强调了免疫细胞（如中性粒细胞、肺泡巨噬细胞）的双刃剑作用。

　　

引言

流感A型病毒(IAV)每年导致全球约10亿人感染，50万人死亡。其跨物种传播潜力令人担忧——近期高致病性禽流感H5N1在奶牛中的爆发即是例证。尽管人畜共患传播的病毒通常缺乏人际传播能力，但少数突变即可使其获得该能力。这类新适应病毒往往比季节性毒株更具致命性，而过度免疫反应是病理关键驱动因素，尤其在远端肺组织感染时。靶向宿主病理过程的抗炎疗法颇具前景，但需基于对病毒触发炎症机制的深入理解。

气道上皮

呼吸道上皮由纤毛细胞、杯状细胞、棒状细胞、基底细胞等组成，构成抵御IAV的第一道防线。

纤毛细胞占气道上皮50%以上，通过纤毛运动实现黏液清除(MCC)。IAV感染会破坏纤毛功能，40%的小鼠纤毛细胞在感染3天后被病毒占据。人类H3N2病毒比1968年毒株更易感染非纤毛细胞，而纤毛细胞可能是某些毒株的主要复制巢穴。

杯状细胞分泌的黏蛋白MUC5AC在感染中上调，其过表达可减轻小鼠病理。单细胞测序显示，IAV会感染杯状细胞并导致其数量显著下降。

棒状细胞在细支气管中占主导，具有解毒功能。部分感染后的棒状细胞能长期存活并持续表达干扰素刺激基因(ISG)，但这类"持续存活细胞"可能加剧炎症损伤。

基底细胞作为肺上皮干细胞，对损伤修复至关重要。p63⁺基底样细胞在严重IAV感染后驱动肺泡再生，但过度增殖可能导致纤维化。

肺泡上皮

肺泡I型上皮细胞(AEC I)占肺泡表面积90%以上，II型细胞(AEC II)则分泌表面活性物质并再生I型细胞。单细胞测序显示，IAV对AEC I的感染率最高。

感染导致肺泡上皮通过多种程序性死亡途径消亡：

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  ZBP1-RIPK3通路：病毒产生的Z型RNA被ZBP1识别，激活RIPK3引发坏死性凋亡或凋亡

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  线粒体途径：PB1-F2和NS1蛋白诱导线粒体细胞色素c释放

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  死亡受体途径：巨噬细胞分泌TRAIL/FasL诱导凋亡

免疫病理关键通路

ZBP1-RIPK3-MLKL轴驱动的坏死性凋亡是核心病理机制。小鼠模型中，RIPK3激酶抑制剂可显著减轻肺损伤而不影响病毒清除，即使延迟给药仍能预防死亡。类似地，gasdermin D(GSDMD)介导的细胞焦亡也促进中性粒细胞异常募集。

免疫细胞的双重角色

肺泡巨噬细胞(AM)：清除凋亡细胞、限制中性粒细胞浸润，其耗竭会导致ARDS样病理。

中性粒细胞：早期适度浸润有益，但持续激活会通过NETs加剧损伤。老年小鼠中，衰老AEC分泌的CXCL5驱动过度中性粒细胞募集。

CD8⁺ T细胞：低病毒量时保护，高病毒量时加剧病理。组织驻留记忆T细胞(TRM)通过IFN-γ提供长效保护。

治疗启示

靶向宿主炎症的策略包括：

1. 1.

   RIPK3激酶抑制剂阻断坏死性凋亡

2. 2.

   调节ECM蛋白酶ADAMTS4活性

3. 3.

   抑制FasL/TRAIL死亡受体通路

4. 4.

   调控成纤维细胞Notch-Wnt信号促进功能性修复

这些干预在实验模型中显示出在不影响抗病毒免疫的前提下减轻病理损伤的潜力，为重症流感治疗提供了新范式。