靶向递送锁核酸的脂质纳米颗粒显著缓解肠道炎症——30倍剂量降低的突破性疗法

本研究针对锁核酸(LNA)在治疗肠道炎症中所需高剂量导致的副作用问题，开发了基于新型可电离脂质的脂质纳米颗粒(LNP)递送系统。通过筛选8种LNP配方，研究人员发现L15-LNP能将抗TNFα LNA的疗效剂量降低30倍，在小鼠结肠炎模型中显著减轻炎症症状并降低细胞因子水平，且安全性良好。该成果为炎症性肠病(IBD)治疗提供了新型核酸递送策略。

　　

炎症性肠病(IBD)治疗领域长期面临一个关键挑战：如何实现核酸药物的精准递送？锁核酸(Locked Nucleic Acids, LNA)作为第三代反义寡核苷酸(ASO)，虽具有高结合亲和力，但因其结构刚性导致的细胞摄取障碍和所需高剂量引发的毒性，临床应用受到限制。这一困境促使科学家们将目光投向目前最成熟的非病毒递送系统——脂质纳米颗粒(LNP)。

以色列特拉维夫大学(TAU)的Dan Peer团队与罗氏(Roche)公司合作，在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。研究人员设计了一套创新解决方案：利用可电离脂质构建的LNP作为"分子快递车"，装载抗炎LNA直达病灶。通过理性设计8种含亚油酰链和可降解酯键的新型可电离脂质，团队成功开发出能显著降低LNA治疗剂量的纳米递送系统。

研究采用三大关键技术：1)微流控法制备含不同可电离脂质的LNP库，通过动态光散射和核磁共振表征理化性质；2)建立基于Hif1α外显子跳跃的ddPCR剪接转换(%SpSw)效率评估体系，在RAW264.7等三种细胞系中筛选最优配方；3)使用DSS诱导的小鼠结肠炎模型，通过IVIS成像、流式细胞术和组织学分析评估LNP的结肠靶向性与治疗效果。

在"可电离脂质合成与LNP表征"部分，研究显示所有LNP粒径50-70nm、PDI<0.2、包封率>85%，其中L15-LNP在pKa(6.0-6.9)和细胞毒性(存活率>80%)方面表现最佳。"体外剪接效率评估"通过人工诱导Hif1α外显子14跳跃的独特设计，证实L15-LNP在三种细胞系中的转染效率显著优于对照脂质L10。

"体内剪接效率"实验揭示革命性发现：1mg/kg L15-LNP在肝脏实现近100%的剪接转换，效果优于30mg/kg游离LNA，且在脾脏也有显著改善。"LNP结肠分布特征"通过Cy5标记证实，DSS炎症模型中小鼠结肠出现明显LNP信号，流式分析显示LNP主要被CD11b⁺髓系细胞摄取。

在"治疗效果评估"中，2mg/kg抗TNFα LNA-LNP治疗使结肠长度恢复近正常水平，TNFα、IL-6和IL-1β表达降低3倍，组织病理学评分显著改善，且肝酶指标无异常。这些结果验证了LNP递送系统可实现30倍剂量缩减的核心优势。

该研究突破性地解决了核酸药物递送领域的三大难题：1)通过LNP的标准化递送克服不同ASO化学修饰带来的ADME差异；2)利用可电离脂质的pH敏感性实现内体逃逸；3)通过炎症部位的自然靶向性降低全身暴露风险。尽管存在非特异性分布等局限，但这项技术为IBD等炎症疾病的核酸治疗开辟了新途径，其LNP设计策略也可拓展至其他寡核苷酸药物的开发。随着靶向修饰等技术的引入，这种"纳米快递"系统有望成为下一代精准医疗的重要工具。