琥珀酸增强CD8+T细胞干性以提升抗肿瘤免疫的机制研究

最新研究发现，琥珀酸（succinate）通过改善线粒体功能和诱导表观遗传重编程，显著增强CD8+T细胞的干性和抗肿瘤活性。该研究揭示了琥珀酸通过BNIP3介导的线粒体自噬（mitophagy）和α-酮戊二酸（α-KG）比例调控的表观遗传重塑双重机制，为优化免疫检查点阻断（ICB）和CAR-T疗法提供了新策略。

　　

肿瘤微环境中积累的琥珀酸（三羧酸循环中间产物）在琥珀酸脱氢酶（SDH）突变肿瘤中尤为显著。尽管已知其能调节CD8⁺T细胞毒性，但对T细胞分化的影响尚不明确。最新研究揭示：SDHB亚基缺失的肿瘤中，琥珀酸积累可增强肿瘤反应性CD8⁺T细胞的免疫应答。持续暴露于琥珀酸的CD8⁺T细胞不仅存活率提升，还促进了干细胞样亚群的生成与维持。

机制层面发现，琥珀酸通过Bcl-2/腺病毒E1B 19 kDa相互作用蛋白3（BNIP3）介导的线粒体自噬（mitophagy）优化线粒体功能，同时通过提高琥珀酸/α-酮戊二酸（α-KG）比例触发表观遗传修饰，激活干性相关基因表达。经琥珀酸预处理的CD8⁺T细胞展现出更强的长期存活能力和肿瘤控制效果。临床数据分析显示，琥珀酸富集特征与黑色素瘤和胃癌患者对免疫检查点阻断（ICB）疗法的良好响应显著相关。

这项突破性研究不仅阐明了琥珀酸维持T细胞干性的分子机制，更为联合琥珀酸补充与T细胞免疫治疗提供了理论依据，有望突破当前肿瘤免疫治疗的疗效瓶颈。关键发现包括：琥珀酸与ICB疗法的协同效应、通过支持氧化磷酸化（OXPHOS）改善线粒体适应性，以及表观遗传重塑对T细胞记忆形成的促进作用。