乳腺癌进展过程中三维基因组动态变化的系统性研究

本研究针对乳腺癌发展过程中三维基因组(3D genome)结构变化这一关键科学问题，通过Hi-C技术对健康乳腺组织、原发性乳腺癌、肝转移灶和恶性胸腔积液等不同疾病阶段的配对样本进行分析。研究发现从健康组织到原发性肿瘤的3D基因组结构变化有限，但在恶性胸腔积液中观察到显著的拓扑关联域(TAD)和区室(compartment)水平异质性。研究揭示了ERα(雌激素受体α)与多兆碱基染色质相互作用的关联，为理解乳腺癌进展中表观遗传调控机制提供了新视角。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其发生发展伴随着复杂的基因表达改变。尽管已知基因调控发生在三维基因组(3D genome)的背景下，但疾病进展对3D基因组组织的影响仍不清楚。这项由荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)团队开展的研究，通过创新的Hi-C(高通量染色质构象捕获)技术，首次系统描绘了乳腺癌从发生到转移全过程的三维基因组动态变化图谱。

研究人员收集了独特的配对样本队列，包括健康乳腺组织(HB)、原发性乳腺癌(PB)、肝转移灶(LM)和恶性胸腔积液(PE)，采用Hi-C技术构建三维基因组图谱，结合ChIP-seq(染色质免疫沉淀测序)分析ERα结合特征，并运用计算生物学方法进行结构变异(SV)、区室化和TAD分析。研究发现从健康组织到原发性肿瘤的转变过程中，TAD边界和区室结构保持高度稳定。然而在代表晚期疾病的恶性胸腔积液中，3D基因组呈现显著的异质性，包括区室转换和TAD边界重排。特别值得注意的是，ERα阳性样本中发现了跨越数兆碱基的染色质远程相互作用，这种特征在部分晚期样本中丢失。

研究结果部分，"肿瘤发生对3D基因组组织影响有限"部分显示，原发性肿瘤与健康组织相比，TAD绝缘评分相关性高达R²≥0.93，区室评分相关性R²>0.9，证实了3D基因组结构的稳定性。"疾病进展相关的3D基因组变化"部分发现，虽然肝转移灶保持相对稳定的区室结构(R²=0.70-0.80)，但恶性胸腔积液样本表现出显著的区室异质性(平均Jaccard指数=0.48)。"乳腺癌中结构变异的分类"部分通过Hi-C检测到进行性增加的染色体不稳定性，原发性肿瘤仅发现4个独特的拷贝数变异(CNV)，而恶性胸腔积液样本中除14号染色体外均观察到复发性CNV。

在"3D基因组异质性随疾病进展而增加"部分，研究发现恶性胸腔积液样本表现出从强区室化(P07)到几乎无TAD结构(P12)的广泛谱系，提示晚期肿瘤中3D基因组结构的渐进性解离。特别值得注意的是P12样本，其表现出异常的3D基因组特征：最弱的TAD评分但最强的区室评分，暗示可能存在cohesin介导的环挤出(loop extrusion)机制缺陷。"ERα与多兆碱基染色质相互作用相关"部分通过PE-SCAn(配对末端空间染色质分析)技术，证实ERα结合簇之间存在特异性远程相互作用，这种特征在部分治疗后进展的ERα阳性胸腔积液样本中丢失。

研究结论指出，乳腺癌进展伴随着3D基因组的渐进性解离，特别是在恶性胸腔积液等晚期病变中表现出显著的基因组结构异质性。这一发现为理解肿瘤异质性和治疗抵抗提供了新的表观遗传视角。研究建立的乳腺癌3D基因组资源库，为未来探索三维基因组结构在肿瘤演进中的作用奠定了基础。该成果发表在《iScience》杂志，不仅填补了从健康组织到转移性病变的三维基因组动态变化研究的空白，也为开发基于三维基因组特征的乳腺癌预后标志物提供了理论依据。