小鼠模型中揭示性腺激素与FGF21互作调控生酮饮食代谢反应的性别差异

本研究针对生酮饮食(KD)代谢效应的性别差异这一关键科学问题，通过动物实验揭示了性腺激素通过调控FGF21信号通路影响代谢适应的新机制。研究人员采用C57BL/6J小鼠模型，发现雄性小鼠通过FGF21介导的能量消耗增加实现减重，而雌性小鼠则出现脂肪堆积和胰岛素抵抗。该研究为个性化营养干预提供了重要理论依据，发表于《Journal of the Endocrine Society》。

　　

近年来，生酮饮食(KD)作为肥胖和代谢紊乱的干预手段备受关注，但其长期效应和性别差异却鲜有研究。随着美国成人肥胖率从31%飙升至42%，相关医疗支出高达3158亿美元，寻找有效的代谢干预策略迫在眉睫。虽然KD在雄性动物模型中显示出改善代谢的潜力，但90%的临床前研究仅使用雄性小鼠，这种性别偏见严重限制了研究结论的普适性。更值得注意的是，FGF21（成纤维细胞生长因子21）作为代谢调节的关键激素，其在KD诱导下的表达模式是否存在性别差异尚属未知。

为解答这些问题，由Yuan Zhang和E. Dale Abel领衔的研究团队在《Journal of the Endocrine Society》发表重要成果。研究人员设计了一套严谨的实验方案：选用C57BL/6J小鼠，随机分为正常饮食(CD)和KD组（93%脂肪/5%蛋白质/2%碳水化合物），持续喂养15周。通过核磁共振(NMR)定期监测体成分，采用Promethion系统评估能量代谢，并进行了葡萄糖/胰岛素耐量测试。为探究性腺激素的作用，研究还设置了卵巢切除(OVX)和睾丸切除(CAS)手术组。分子机制方面，通过ELISA检测血清FGF21水平，qPCR分析组织基因表达，并辅以组织学检查。

研究结果揭示出显著的性别二态性：

性别的代谢表型差异

尽管两性小鼠循环β-羟基丁酸(β-HB)水平相当，但雄性KD组表现出脂肪和瘦体重同步减少，能量消耗增加（

）。相反，雌性KD组脂肪量增加11%，并出现葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。值得注意的是，KD导致两性小鼠均出现肝纤维化，提示潜在器官损伤风险。

性腺激素的关键调控作用

OVX手术使雌鼠代谢反应"雄性化"——KD喂养后体重增加幅度降低，但保留葡萄糖不耐受特征。CAS手术则完全逆转了雄性小鼠的KD适应性，证明性腺激素是代谢应答的核心调节因子。

FGF21的性别特异性表达

雄性KD组血清FGF21水平较雌性高2.3倍，这种差异主要源于棕色脂肪组织(BAT)而非肝脏的表达差异。OVX进一步增强了BAT中FGF21的表达，证实雌激素对FGF21的抑制作用。引人注目的是，全身性FGF21敲除小鼠在慢性KD喂养中出现100%死亡率，凸显该分子在代谢适应中的不可替代性。

讨论部分强调了三个关键发现：首先，研究首次系统揭示了KD代谢效应的性别差异，证明雌激素会拮抗KD的减重获益；其次，发现BAT来源的FGF21是性别差异调控的新靶点；最后，观察到KD诱导的肝纤维化和β细胞功能障碍等不良反应，为临床实践敲响警钟。这些发现不仅修正了长期以来忽视性别因素的KD研究范式，更为开发性别特异性的代谢干预策略提供了分子靶点。未来研究需进一步阐明FGF21与性激素的交互机制，并评估不同KD配方对器官安全性的影响。