RECQ5通过调控pre-rRNA加工维持核糖体DNA稳定性：肿瘤治疗新靶点的发现

本研究揭示了RECQ5解旋酶在核仁pre-rRNA加工中的关键作用。研究人员发现RECQ5通过其RNA解旋酶活性促进pre-rRNA（47S/30S/21S）加工，防止未加工pre-rRNA与rDNA形成R-loop（RNA/DNA杂交体），从而维持核糖体DNA（rDNA）稳定性。该研究不仅阐明了RECQ5突变导致基因组不稳定的分子机制，还发现抑制RECQ5可增强肿瘤细胞对ATR抑制剂的敏感性，为精准治疗RECQ5缺陷型肿瘤提供了新策略。

　　

在细胞生命活动中，核糖体DNA（rDNA）的稳定性至关重要。作为细胞内转录最活跃的区域，rDNA位点容易形成R-loop（RNA/DNA杂交体），这种特殊结构若不能及时清除，将引发DNA损伤和基因组不稳定。RECQ解旋酶家族是基因组稳定的"守护者"，但其成员RECQ5在rDNA稳定性维护中的作用机制一直未明。浙江大学等机构的研究人员通过系统性研究，揭示了RECQ5通过调控pre-rRNA加工维持rDNA稳定的全新机制，相关成果发表在《Nucleic Acids Research》上。

研究采用结构化照明显微镜（SIM）、体外解旋酶活性检测、Northern blotting、DNA-RNA杂交体免疫沉淀（DRIP）等关键技术，结合CRISPR/Cas9基因编辑构建的RECQ5敲除细胞模型，全面解析了RECQ5的生物学功能。

RECQ5定位于核仁DFC区

通过超高分辨率显微镜观察发现，内源性RECQ5主要富集在核仁的致密纤维组分（DFC），与pre-rRNA加工因子FBL、NOP56等共定位。截断实验证实其380-453氨基酸区域为核仁定位信号（NoLS）。

调控pre-rRNA加工过程

Northern blotting分析显示，RECQ5缺失导致47S、30S^Le'和30S pre-rRNA累积，同时21S pre-rRNA减少，表明其参与5'ETS区A'、A0和1位点的加工。

独特的RNA解旋酶活性

体外实验首次证实RECQ5特异性解旋双链RNA（dsRNA），该活性依赖ATP水解。癌症相关突变体（如S59F、P78L）虽保留核仁定位，但解旋活性丧失。

R-loop积累引发基因组不稳定

RECQ5缺陷导致未加工的5'ETS pre-rRNA在纤维中心（FC）堆积，与rDNA形成R-loop，激活ATR（Ataxia telangiectasia and Rad3-related）信号通路。过表达RNaseH1可逆转该现象。

肿瘤治疗新策略

研究发现RECQ5缺失的肿瘤细胞对ATR抑制剂高度敏感，RECQ5抑制剂RECQ5-IN-1与ATR抑制剂联用可协同杀伤肿瘤细胞，为携带RECQ5突变的癌症患者提供了精准治疗方向。

该研究首次阐明RECQ5通过解旋pre-rRNA二级结构促进其加工，防止R-loop积累的全新机制。这不仅拓展了对RECQ解旋酶家族功能的认识，更揭示了核仁区RNA代谢与基因组稳定的精密关联。特别重要的是，研究将基础发现转化为治疗策略，证明靶向RECQ5-ATR通路可成为治疗基因组不稳定相关肿瘤的新方法，为癌症精准医疗提供了重要理论依据。