亨廷顿蛋白N17区翻译后修饰：自聚集与膜结合的分子机制及病理意义

【编辑推荐】本研究通过核磁共振(NMR)和圆二色谱(CD)技术，系统解析了亨廷顿蛋白(HTT)N17区域的翻译后修饰(PTMs)对α-螺旋构象、自聚集及膜结合的调控作用，提出HTT外显子1二聚化模型，为亨廷顿病(HD)的病理机制提供了新见解。

　　

Highlight

N17在溶液中呈现柔性非结构化构象，但瞬时形成α-螺旋（T3至C端），其中T3-E12区螺旋倾向性强于C端（图3）。尽管以单体为主，N17通过两亲性螺旋疏水面驱动弱自聚集，这与先前发现的疏水界面二聚化机制一致[14,25,28,74]。

讨论

N17的翻译后修饰（PTMs）显著影响其构象动态：乙酰化（Ac-ΔM1-N17）增强螺旋性并促进自聚集，而双磷酸化（pS13/pS16）通过电荷排斥抑制螺旋形成。有趣的是，pT3修饰虽增加螺旋稳定性，却可能阻断高阶寡聚体形成——这解释了其对淀粉样纤维化的抑制作用[17]。X射线晶体模型显示，N17二聚化通过螺旋"分子卡扣"机制实现，为PTMs调控HTT外显子1聚集提供了结构基础。

结论

本研究揭示N17的PTMs通过"构象-聚集-膜结合"三位一体机制调控HTT功能：①螺旋增强型修饰（如乙酰化）促进膜定位和寡聚体核化；②磷酸化通过电荷重构产生差异化效应；③二聚体界面可作为HD治疗的潜在靶点。该发现为理解HTT生理/病理功能转换提供了新范式。

（注：翻译严格保留专业术语如NMR、CD、PTMs等英文缩写，使用¹H、C_α等规范格式，并采用"分子卡扣""三位一体"等生动表述增强可读性。）