单臂抗CD8抗体预靶向联合FcRn阻断策略提升T细胞示踪剂肿瘤对比度的研究

本研究针对T细胞重定向癌症免疫疗法中成像生物标志物面临的肾摄取高、血液背景干扰大等关键问题，Genentech研究团队通过单臂抗CD8抗体(OA)预靶向技术结合新生儿Fc受体(FcRn)结合阻断策略，利用111In标记SPECT成像在HPB-ALL肿瘤模型证实：预靶向可快速提升肿瘤对比度并降低肾摄取，FcRn阻断则能在2小时内增强肿瘤/血液比但伴随肝信号升高。该研究为优化免疫治疗监测技术提供了新思路。

　　

在癌症免疫治疗领域，实时监测CD8⁺T细胞的动态变化对评估疗效至关重要。然而现有成像技术面临两大困境：传统单臂抗CD8抗体(one-armed antibody, OA)因分子量小导致肾脏快速清除，而完整抗体又因血液滞留时间长影响肿瘤/背景对比度。更棘手的是，新生儿Fc受体(FcRn)介导的抗体回收机制会延长血液半衰期，进一步干扰早期成像质量。

Genentech Research and Early Development的Danielle Mandikian团队在《Bioconjugate Chemistry》发表研究，创新性地将抗体预靶向(pretargeting)技术与FcRn结合阻断策略相结合。他们选用CD8这一低内化受体作为靶点，在表达CD8的HPB-ALL实体瘤小鼠模型中，通过¹¹¹In标记单光子发射计算机断层扫描(SPECT)技术，系统比较了直接靶向与预靶向成像的生物分布差异。关键技术包括：1)构建OA抗CD8抗体示踪剂；2)设计FcRn结合缺陷突变体；3)建立预靶向成像流程；4)定量SPECT成像分析。

研究结果显示：预靶向组在给药后数小时内即实现显著更高的肿瘤对比度，肾脏摄取量较直接靶向组降低40%。当引入FcRn结合阻断后，虽然2小时内的肿瘤/血液比提升1.8倍，但意外发现肝脏信号增加30%，且肿瘤富集效率下降。机制分析表明，FcRn的缺失加速了抗体代谢，导致更多示踪剂被肝网状内皮系统捕获。

讨论部分指出，该研究首次证实预靶向策略能有效克服OA抗体固有的药代动力学缺陷。特别值得注意的是，在靶向CD8这类低内化受体时，FcRn的调控作用呈现双刃剑效应：早期增强靶/本比的同时牺牲了绝对靶向效率。这为开发下一代免疫治疗监测工具提供了重要启示——针对不同临床场景（快速诊断vs长期监测）可能需要差异化设计FcRn结合特性。

这项研究的突破性在于：1)建立了OA抗体优化范式；2)阐明了FcRn在肿瘤微环境成像中的时空调控规律；3)开发出可推广至其他免疫检查点的预靶向成像平台技术。这些发现将加速精准免疫诊疗的发展，特别是对PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂治疗的实时评估具有重要转化价值。