综述：半胱氨酸代谢在铁死亡与癌症治疗的交叉点

这篇综述系统阐述了半胱氨酸（Cys）代谢通过调控抗氧化防御（GSH/GPX4）、脂质过氧化（ACSL4/LPCAT3）和铁稳态（Fe2+）在铁死亡（ferroptosis）中的核心作用，揭示了癌症细胞通过xCT介导的胱氨酸摄取、H2S生物合成等逃逸机制，并探讨了靶向Cys代谢的联合治疗策略（如xCT抑制剂+GPX4降解剂）在克服肿瘤耐药性中的转化前景。

　　

半胱氨酸代谢在铁死亡与癌症治疗的交叉作用

【Abstract】

半胱氨酸（Cys）代谢通过三重机制调控铁死亡：维持谷胱甘肽（GSH）合成、调控脂质过氧化水平和铁离子稳态。癌细胞通过劫持Cys代谢网络逃避铁死亡，这为靶向治疗提供了新思路。当前研究聚焦于xCT抑制剂、H₂S合成阻断剂等策略，但临床转化仍需解决生物标志物和递送系统等关键问题。

【Introduction】

半胱氨酸的-SH基团是构建硫醇类生物分子的核心元件，其代谢异常与多种致癌通路密切相关。铁死亡的标志是Fe²⁺介导的脂质过氧化物累积，关键执行者包括ALOX12/15、ACSL4等酶系。而防御体系如GPX4、FSP1-CoQ₁₀轴则通过还原脂质过氧化物维持细胞存活。值得注意的是，约60%的头颈癌细胞存在xCT/GSH系统缺陷，这种代谢弱点成为治疗突破口。

【Sources of intracellular cysteine】

细胞内Cys主要来源于：

1. 1.

   系统x^c-介导的胱氨酸摄取

2. 2.

   转硫途径通过胱硫醚γ-裂解酶（CSE）生成

3. 3.

   蛋白质降解循环

   其中，xCT亚基（SLC7A11）的表达受NRF2、p53等转录因子调控，在肺癌等恶性肿瘤中常出现过表达。

【Role in ferroptosis mitigation】

Cys通过三大途径抑制铁死亡：

1. 1.

   GSH合成：每分子GSH消耗1分子Cys，为GPX4提供还原当量

2. 2.

   铁硫簇组装：通过ISC系统调控游离铁水平

3. 3.

   硫醇缓冲系统：硫氧还蛋白（Trx）维持蛋白质二硫键平衡

   特别在KRAS突变肿瘤中，Cys剥夺可使GPX4活性下降70%以上。

【Therapeutic strategies】

前沿治疗策略包括：

1. 1.

   系统性Cys耗竭：如PEG化L-胱氨酸酶

2. 2.

   xCT靶向：erastin衍生物抑制胱氨酸摄取

3. 3.

   H₂S阻断：靶向CBS/CSE双酶抑制剂

4. 4.

   GPX4降解：通过PROTAC技术诱导蛋白降解

   临床前研究显示，xCT抑制剂与免疫检查点抑制剂联用可使肿瘤体积缩小90%。

【Conclusion】

当前挑战在于：

1. 1.

   缺乏特异性生物标志物

2. 2.

   代偿性通路激活（如FSP1上调）

3. 3.

   血脑屏障穿透难题

   未来方向应聚焦于：

4. 4.

   开发亚型选择性CSE抑制剂

5. 5.

   纳米载体靶向递送

6. 6.

   动态监测铁死亡的光声成像技术