基于TLR7/8激动剂骨架重构的理性设计策略开发银屑病治疗新型拮抗剂SMU-R39

本文通过结构理性设计将TLR7激动剂SMU-L11改造为TLR7/8双靶点拮抗剂SMU-R39，证实其通过抑制NF-κB/MAPK信号通路降低促炎因子分泌，显著改善银屑病小鼠模型皮肤炎症。该研究为自身免疫疾病治疗提供了新型小分子拮抗剂开发范式。

　　

Highlight

Rational design. 咪唑并喹啉衍生物作为经典TLR7/8激动剂，其结构优化主要聚焦于N1、C2和C4三个关键位点。大量构效关系(SAR)研究证实，这些位点的取代基修饰能显著调控TLR7/8活性。通过精准的位点特异性改造，不仅能精细调节激动活性，还可实现激动剂-拮抗剂的功能转换。

Conclusions

本研究通过对TLR7激动剂SMU-L11的全面SAR分析和虚拟对接，首次鉴定出咪唑喹啉骨架中调控生物活性的三个关键药效团(N1、C2和C4位点)。采用基于结构的药物设计(SBDD)策略，我们成功开发出新型小分子TLR7/8双靶点拮抗剂SMU-R39。构效研究揭示：在核心骨架N1位引入结构限制设计是实现药理活性逆转的决定性因素。该化合物展现出优异的TLR7/8抑制活性和银屑病治疗潜力，为自身免疫疾病治疗提供了创新药物开发策略。