IR808-ATIPA：一种用于宫颈癌治疗的双功能CT成像增强与放疗增敏剂

本研究针对传统碘造影剂代谢快、成像窗口短及放疗增敏效果有限的问题，开发了肿瘤微环境响应的双功能化合物IR808-ATIPA。通过共价连接IR808与ATIPA，该药物实现了CT成像引导下的精准放疗，并通过激活铁死亡（ferroptosis）通路增强疗效。动物实验证实其显著抑制肿瘤生长且安全性良好，为癌症诊疗一体化提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，放疗虽能有效杀伤肿瘤细胞，却面临两大难题：一是传统碘造影剂代谢过快，无法覆盖全程放疗所需的成像时间窗；二是放疗对正常组织的毒性限制了剂量提升。更棘手的是，肿瘤细胞常通过凋亡逃逸机制产生耐药性。如何实现精准成像引导下的高效低毒放疗，成为临床亟待突破的瓶颈。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队创新性地将近红外染料IR808与碘造影剂核心结构ATIPA共价结合，开发出双功能分子IR808-ATIPA。这种设计巧妙融合了CT成像与放疗增敏功能：大分子结构延长肿瘤滞留时间，高碘含量（43%）增强X射线吸收，同时通过调控铁死亡通路克服肿瘤耐药性。相关成果发表在《BIOMATERIALS RESEARCH》上。

研究采用多学科交叉技术：通过核磁共振和高分辨质谱验证化合物结构；CCK-8和克隆形成实验评估细胞毒性；RNA测序解析分子机制；小动物CT实现动态成像；建立HeLa细胞裸鼠移植瘤模型验证疗效。关键实验还包括流式细胞术检测凋亡、免疫荧光观察DNA损伤（γH2AX）、透射电镜捕捉线粒体形态变化等。

合成与表征

IR808-ATIPA通过五步反应合成，分子量达1,764.8 Da。相较于临床碘造影剂（如碘海醇），其溶液在0.5 mg/mL浓度下即呈现显著CT对比度，且信号强度与浓度呈线性关系。

细胞损伤效应

4 Gy X射线联合0.5 mg/mL IR808-ATIPA使HeLa细胞存活率降至35.7%，较单纯放疗组降低2.3倍。克隆形成实验显示联合处理组仅存8.2%集落，伴随γH2AX焦点数增加3倍，证实其增强DNA损伤的能力。

转录组学分析

RNA测序揭示联合治疗组差异表达基因数达1,842个，显著多于其他组。KEGG富集显示铁死亡（ACSL4上调4.1倍）、谷胱甘肽代谢（GPX4下调62%）和PI3K-Akt通路被共同激活，形成"凋亡-铁死亡"双死亡模式。

铁死亡激活证据

联合处理组出现典型铁死亡特征：线粒体皱缩（电镜）、脂滴积累（BODIPY染色增加4.8倍）、ROS水平升高2.3倍。生化检测显示GSH耗竭（降至对照组的29%）和MDA积累（升高4.5倍），Western blot证实GPX4蛋白表达抑制达78%。

CT成像性能

瘤内注射后CT值在3分钟达峰值（281 HU），维持4小时仍高于基线2.1倍，显著优于碘海醇（2小时即恢复基线）。这种持续增强特性完美匹配放疗分次治疗的时间需求。

体内抗肿瘤效果

联合治疗组肿瘤体积抑制率达91.3%，重量较单纯放疗组减轻3.4倍。免疫组化显示Ki67阳性率下降82%，GPX4表达减少76%，病理切片可见广泛坏死灶伴铁死亡特征性形态改变。

这项研究开创性地通过分子设计整合诊断与治疗功能：IR808-ATIPA的延长滞留特性解决了传统造影剂"快进快出"的临床痛点，其铁死亡激活机制则突破了单纯依赖凋亡的疗效瓶颈。特别值得注意的是，该化合物虽含碘量高，却未引发显著肝肾毒性（ALT/AST等指标与对照组无统计学差异），这得益于IR808的肿瘤靶向性。

从转化医学角度看，该策略具有三重优势：CT值动态变化可实时优化放疗计划；持续4小时的成像窗口覆盖常规分次放疗周期；铁死亡与凋亡的协同作用降低复发风险。未来若结合IR808的近红外成像特性，还可拓展至荧光导航手术领域，实现"诊断-放疗-手术"全流程精准医疗。研究团队特别指出，相较于金属基增敏剂可能引发的长期蓄积毒性，这种有机小分子更符合临床安全性要求，为癌症诊疗一体化提供了可转化的新范式。