靶向包膜二聚体表位1（EDE1）的C10抗体显著抑制寨卡病毒在生殖系统的复制及其治疗潜力

这篇研究通过建立免疫缺陷小鼠模型，首次系统评估了登革热病毒交叉中和抗体C10（靶向EDE1表位）对寨卡病毒（ZIKV）全身感染的抑制作用。研究发现，单次C10给药可显著降低ZIKV在血液、脑、眼及生殖道等免疫豁免组织的病毒载量，为高危人群的被动免疫治疗提供了 preclinical 证据。同时，新型核苷类似物DFMA可延长免疫缺陷小鼠生存期，验证了该模型用于抗ZIKV药物评价的可行性。

　　

免疫活性小鼠有效控制ZIKV感染

BALB/c小鼠静脉感染寨卡病毒H/PF/2013株后，血浆ZIKV-RNA在10天内被快速清除。即使通过抗CD4⁺/CD8⁺抗体耗竭T细胞42天，也未观察到病毒反弹。值得注意的是，在感染后328天，2/8小鼠的眼部仍能检测到ZIKV-RNA，提示眼部可能成为病毒持续存在的特殊生态位。

免疫缺陷小鼠支持ZIKV持续复制

NOD/SCID（缺乏T/B细胞）和NSG（缺乏T/B/NK细胞）小鼠感染后呈现显著特征：血浆病毒载量较BALB/c小鼠高1000倍，且维持长达79天。所有测试的ZIKV毒株（包括巴西株SPH2015和BEH819015）均能在NSG小鼠中建立系统性感染，病毒广泛分布于骨髓、肺、肠道等组织，其中脑部病毒载量最高。

病毒在生殖系统的动态分布

急性期（感染后2天）即可在睾丸和雌性生殖道（FRT）检测到ZIKV-RNA。慢性期（27-73天）病毒载量显著升高，附睾和睾丸成为雄性生殖道（MRT）病毒负荷最高的部位。该发现为ZIKV通过性传播和垂直传播的机制提供了直接实验证据。

DFMA治疗的验证性研究

在感染前2天启动7-去氮-7-氟-2′-C-甲基腺苷（DFMA）治疗（10 mg/kg/天），可使血浆病毒载量降低75%（第4天）至90%（第8天）。尽管停药后出现反弹，但治疗组生存期显著延长，证实免疫缺陷模型适用于抗病毒药物评价。

C10抗体的突破性效果

单次给予62.5 μg EDE1抗体C10后：

1. 1.

   预防组70%小鼠仅出现短暂病毒血症（2.1×10³ copies/mL），7天后全部转阴

2. 2.

   唾液病毒排出完全抑制（0/10阳性 vs 对照组7/7阳性）

3. 3.

   组织病毒载量降低2-5个对数级，尤其显著抑制脑（5.1×10⁴→1.2×10² copies）和睾丸（3.8×10³→未检出）的复制

4. 4.

   生存率提升至100%（对照组56天死亡率50%）

机制探讨与转化价值

研究揭示了免疫缺陷小鼠模型的独特优势：无需IFN信号阻断即可模拟人类ZIKV感染特征。C10抗体通过靶向病毒包膜二聚体表位，不仅中和游离病毒，还能有效穿透血-睾/血-眼屏障。该发现为开发广谱抗黄病毒抗体提供了重要线索，尤其对育龄人群的暴露前预防具有重大临床意义。

未来方向

作者建议后续研究应关注：

1. 1.

   C10抗体对已建立感染的治疗效果

2. 2.

   更高剂量/多次给药的清除潜力

3. 3.

   病毒在免疫缺陷模型中的长期进化特征

4. 4.

   心脏等未检测器官的感染状况

该工作通过创新性动物模型和严谨的实验设计，为应对未来ZIKV大流行提供了双重解决方案：免疫缺陷小鼠作为标准化评价工具，EDE1抗体作为候选干预手段。