综述：N6-甲基腺苷RNA甲基化对病毒性肝炎的调控作用

这篇综述系统阐述了m6A（N6-甲基腺苷）RNA甲基化在HBV（乙型肝炎病毒）、HCV（丙型肝炎病毒）和HDV（丁型肝炎病毒）生命周期中的调控机制，揭示了该表观遗传修饰通过影响病毒复制、免疫逃逸和肝细胞癌（HCC）发生的关键作用，为开发靶向m6A通路的抗病毒疗法提供了新视角。

　　

m⁶A甲基化：病毒性肝炎的隐形调控者

1. 引言

HBV、HCV和HDV是全球慢性肝炎的主要病原体，可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。尽管现有疗法能抑制HBV复制，但共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在仍是治愈难点。近年研究发现，m⁶A作为RNA中最丰富的表观遗传修饰，通过"写入器"（METTL3/14复合物）、"擦除器"（FTO/ALKBH5）和"阅读器"（YTHDF蛋白）的动态调控网络，深刻影响肝炎病毒的命运。

2. HBV复制中的m⁶A调控

HBV pgRNA的5'和3'端ε结构域1907位腺苷（A1907）是m⁶A修饰热点。5'端甲基化通过促进pgRNA与核心蛋白结合增强核衣壳组装，而3'端修饰则通过YTHDF2介导的RNA降解抑制病毒蛋白表达。HBx蛋白作为关键调控因子，能引导METTL3/14入核并在cccDNA和PTEN基因座定向沉积m⁶A标记，既稳定病毒复制又通过PI3K/AKT通路促进HCC发生。

3. HCV生命周期中的m⁶A博弈

HCV基因组存在19个m⁶A修饰位点，呈现区域特异性功能：E1编码区的甲基化通过YTHDF1-3阻碍核心蛋白包装，而IRES区nt331位修饰则招募具有解旋酶活性的YTHDC2，与La抗原协同促进病毒翻译。值得注意的是，HCV通过诱导WTAP蛋白胞质转位，实现RNA聚合酶II非依赖的m⁶A修饰，展现了RNA病毒劫持宿主机制的独特策略。

4. HDV的m⁶A依赖性复制

作为缺陷病毒，HDV依赖HBV包膜蛋白完成感染周期。其基因组RNP复合物中的m⁶A修饰通过YTHDF1介导的病毒RNA滞留抑制HDAg结合，从而精细调控病毒颗粒组装。这种"自我限制"机制可能解释HDV与HBV共感染时的病理加剧现象。

5. 免疫调控的双刃剑

m⁶A修饰在免疫应答中扮演矛盾角色：一方面，病毒RNA的甲基化能掩盖RIG-I识别表位（如HBV的ε元件和HCV的polyU/UC区），帮助病毒逃逸免疫监视；另一方面，ISG20核酸酶可通过YTHDF2靶向降解甲基化病毒RNA，而RIOK3 mRNA的m⁶A依赖性稳定化则增强抗病毒信号。这种双向调控网络为理解慢性肝炎的免疫耐受提供了新视角。

6. 肝癌发生的表观遗传桥梁

HBV和HCV通过重塑宿主m⁶A图谱驱动癌变：HBx介导的PTEN mRNA甲基化降解激活致癌通路，而HCV诱导的CIRBP mRNA可变剪接则促进肿瘤干细胞扩增。这些发现将病毒性肝炎与表观遗传学调控的HCC发展直接关联。

7. 展望

靶向m⁶A通路的新型疗法初现曙光：选择性抑制5'ε甲基化可能阻断HBV cccDNA库扩增，而调节IRES修饰则有望控制HCV蛋白翻译。随着m⁶A-SAC-seq等单碱基分辨率技术的发展，精准绘制病毒-宿主表观转录组互作网络将成为未来研究焦点。