硫酸软骨素纳米平台在肿瘤治疗与组织工程中的前沿应用与机制研究

这篇综述系统总结了硫酸软骨素(CS)基纳米平台在生物医学领域的最新进展，重点阐述了其在肿瘤靶向治疗(CD44受体)、组织工程(ECM模拟)和生物传感中的创新应用。文章详细分析了CS纳米载体(包括聚合物胶束、纳米凝胶和共轭药物NPs)的理化特性(如pH/GSH响应性)及其在克服肿瘤耐药性(如P-gp抑制)、抗炎治疗(如TNF-α调控)和神经退行性疾病(如Aβ1-40抑制)中的分子机制，为多功能纳米药物的开发提供了重要参考。

　　

CS-Based Nanoplatform in Tumor Therapy

硫酸软骨素(CS)作为一种天然硫酸化糖胺聚糖(GAG)，通过其独特的负电荷特性与CD44受体特异性结合，在肿瘤靶向治疗中展现出显著优势。研究表明，CS可通过静电相互作用与带正电的CD44受体表面碱性氨基酸残基（如赖氨酸和精氨酸）形成稳定的氢键网络，促进受体介导的内吞作用。基于这一特性，研究人员开发了多种CS纳米载体系统，包括聚合物胶束、纳米凝胶和共轭药物纳米颗粒(NPs)。

在聚合物胶束领域，CS与脱氧胆酸(DOCA)通过己二酸二酰肼(ADH)介导的酰胺化反应形成两亲性共聚物CS-DOCA，其自组装形成的纳米颗粒在MCF-7细胞中表现出浓度依赖性的抗增殖活性。特别值得注意的是，通过调节DOCA的取代度，可显著影响药物装载和释放速率。Wu等开发的CS-DOX/BBR共递送系统能有效抑制乳腺癌生长和转移，而Luo等构建的CS-DOCA NPs则通过靶向高尔基体实现了对肝癌的特异性治疗。

环境响应型纳米平台是当前研究热点。Yu等开发的CSA-TK-CHS胶束利用活性氧(ROS)可裂解的硫缩酮(TK)连接键，在4T1和CT26细胞中表现出比游离DOX更强的细胞毒性。Zhang等设计的CS-DTM-CTX纳米系统则通过二硫键在肿瘤高谷胱甘肽(GSH)环境下实现药物快速释放，有效抑制肿瘤生长和转移。pH响应型载体方面，Azimijou等制备的CS-胆固醇纳米组装体在酸性条件下迅速分解释放DOX，显著增强了对4T1、MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞的早期凋亡诱导作用。

克服肿瘤耐药性是CS纳米平台的重要突破点。Wei等开发的乙酰化CS-PpLX(ACP)胶束共载阿帕替尼(Apa)和DOX，通过激光照射产生ROS破坏胶束结构，Apa抑制P-糖蛋白(P-gp)的同时，PDT产生的ROS触发线粒体依赖性凋亡，在MCF-7/ADR细胞中显示出显著的协同效应。Shi等报道的CS-cys-QT/Ce6载PTX系统同样通过QT抑制P-gp，结合Ce6的光动力效应，显著增强了对耐药MCF-7细胞的杀伤效果。

Nanogels

纳米凝胶兼具纳米颗粒和水凝胶的特性，其三维网络结构能有效保护负载药物免于聚集和酶解。Campea等将SNP-CHO NPs封装于二硫键交联的CS基纳米凝胶(CS-SH@SNP-CHO)中，在高度还原环境下表现出加速的药物释放动力学。体内实验显示，载DOX的纳米凝胶相比游离DOX能更深地渗透至血管化不良的肿瘤核心，同时避免了游离DOX对心脏组织的毒性。

Gil等开发的注射用温敏水凝胶整合了CS纳米凝胶负载的顺铂，通过金属螯合剂配位交联方法构建，实现了pH/温度双重响应的肿瘤靶向给药。这种将小分子药物与有机高分子材料结合的策略，不仅增强了药物稳定性，还通过控制释放速率强化了与特定细胞类型的相互作用。

CS-Conjugated Drug NPs

CS共轭药物NPs通过共价偶联实现药物装载，形成稳定的分子缀合物。Xie等报道的CSA-DOX NPs在A549细胞中的摄取量显著高于游离DOX，Liu等开发的CS-DOX-PLGA则通过增强肿瘤靶向递送，在保持同等抗肿瘤效果的同时降低了心脏毒性。Li等设计的Ce6-CS-RA NPs通过靶向破坏高尔基体，显著增强了PDT对黑色素瘤的治疗效果。

智能刺激响应系统方面，Hu等开发的CS-ss-IR806共轭物在前列腺癌治疗中展现出优异的氧化还原响应特性。Poursani等首创的酯酶/氧化还原双响应NPs能同时释放苯丁酸氮芥(Chl)和DOX，在MDA-MB-231细胞中显示出协同增效的抗肿瘤活性。

CS-Coated NPs

CS包被通过物理吸附或化学交联增强纳米载体稳定性。Zhang等构建的CS/TPP-PEG-PLA@DOX系统通过层层自组装形成具有细胞膜和线粒体双靶向、pH/氧化还原双响应的多功能纳米系统，在肝癌治疗中表现出显著优势。Luo等开发的CS修饰双药负载脂质纳米粒(DOX+RA-CSNs)通过CD44介导的内吞作用靶向肝癌细胞，再通过GalNAc-T相互作用靶向高尔基体，展现出优于非CS修饰脂质体的抗肿瘤功效。

CS-Modified NPs

CS修饰NPs通过共价键合实现功能化。Yu等制备的PSC/ICG@+DOX NPs结合PLGA-ss-CSA的pH/氧化还原双重响应特性与ICG的光热效应，在4T1荷瘤小鼠中显示出显著的 chemo-photothermal协同治疗效果。树状聚合物修饰方面，Chen等通过迈克尔反应将CS与聚酰胺胺(PAMAM)偶联获得CS-PAMAM/miR-34a NPs，在肺腺癌模型中有效诱导肿瘤细胞凋亡。

CS-Based Nanoplatform in Other Diseases Therapy

在眼科疾病领域，Zhu等开发的DEX-CS-Cys-cNLCs通过表面修饰显著延长了药物在角膜的滞留时间，有效缓解干眼症状。Tan等报道的APBA-CS修饰NLCs凭借强粘附特性，成为干眼综合征的理想治疗选择。

肝病治疗中，Zhang等设计的CS-NPs/VDG通过抑制Hedgehog信号通路，有效恢复了肝窦内皮细胞(LSECs)的窗孔表型并使肝星状细胞(HSCs)恢复静止状态。Luo等开发的多层CS包被NPs(COL+SLB-MLPs)通过胶原酶降解致密胶原基质，联合水飞蓟宾抑制活化HSCs，在小鼠模型中显示出协同抗纤维化效果。

神经退行性疾病方面，Tian等开发的CS@MoS₂纳米酶能显著抑制Aβ_1-40聚集，通过调节ROS和SOD活性保护SH-SY5Y细胞免受氧化损伤。Ji等报道的CS@Se通过调控GSK-3β表达减轻Tau蛋白过度磷酸化，有效延缓了AD模型小鼠的认知功能衰退。

抗炎应用展现出广阔前景。Deng等开发的LCF-CSBN NPs在骨关节炎模型大鼠中有效缓解关节炎症和软骨退化。Cesar等构建的CS-5-ASA共轭物通过结肠特异性粘附成为溃疡性结肠炎(UC)的替代疗法。Matos Oliveira等将TNF-α抗体固定在CS/PAMAM树枝状NPs上，为类风湿性关节炎等炎症性疾病提供了创新治疗策略。

CS-Based Nanoplatform in Tissue Engineering

作为细胞外基质(ECM)组分，CS在组织工程中发挥关键作用。Chen等将CS交联到3D电纺纳米纤维支架上，显著促进了间充质干细胞的软骨源性分化和ECM分泌。Place等开发的聚电解质复合物纳米颗粒(PCNs)通过模拟聚集蛋白聚糖功能，为生长因子靶向递送提供了新思路。

CS-Based Nanoplatform in Biological Sensing

在生物传感领域，CS通过与金属阳离子的强相互作用，显著提高了重金属检测灵敏度。Xu等开发的CS/PANI-DNA肽共轭物抗污染电化学生物传感器，实现了汗液、唾液等体液中皮质醇的直接检测。Zhao等构建的Fe₃O₄@Au@PEG@CS NPs传感器在复杂生物系统中展现出超低污染特性和优异的临床诊断潜力。

CS共价偶联荧光染料并固定于金纳米颗粒(AuNPs)构建的纳米传感器，可作为GAG裂解酶的优质底物，为癌症、糖尿病等多种疾病的诊断提供新工具。这些创新应用充分展现了CS基纳米平台在生物医学领域的广阔前景和重要价值。