克隆性造血（CH）的临床与治疗意义：从血液恶性肿瘤到心血管疾病的跨学科研究

这篇综述系统阐述了克隆性造血（CH）作为年龄相关现象的多重临床意义，聚焦其驱动基因（如DNMT3A、TET2、ASXL1等）通过表观遗传调控、炎症通路（如IL-6/NLRP3）参与血液肿瘤（HM）和心血管疾病（CVD）的机制，并探讨了CH在移植治疗（HSCT/CAR-T）中的双向影响及潜在干预策略。

　　

克隆性造血：衰老的分子哨兵与疾病催化剂

引言

克隆性造血（CH）是造血干细胞（HSPCs）获得增殖优势突变后的克隆扩增现象，其核心驱动基因为表观遗传调控因子（DNMT3A、TET2、ASXL1）、DNA损伤修复（DDR）基因（TP53、PPM1D）和剪接因子（SF3B1、SRSF2）。随着测序技术进步，CH被证实与血液肿瘤、心血管疾病、糖尿病等多种年龄相关疾病密切相关。

克隆性造血的特征

CH的突变谱具有明显年龄依赖性：40岁以下人群发生率<1%，而90岁以上可达50%。其分子机制包括CpG位点胞嘧啶自发脱氨（产生T:G错配）及染色体嵌合变异（mCAs）。值得注意的是，CH突变在髓系细胞中更常见，这与衰老相关的髓系分化偏移有关。

风险因素与选择机制

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  年龄：DNMT3A突变多发生于生命早期，而剪接因子突变（如SRSF2）常见于高龄人群。

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  细胞毒性治疗：放疗和拓扑异构酶抑制剂可选择性扩增DDR基因突变克隆，使治疗相关髓系肿瘤（tMN）风险增加59%。

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  炎症与代谢：肥胖通过钙离子通道和葡萄糖代谢激活TET2缺陷型HSPCs，而IL-1受体拮抗剂可逆转此效应。

健康影响的多维图谱

血液系统恶性肿瘤

CHIP（克隆性造血不确定潜能）患者10年内HM转化风险达10%，其中TP53突变几乎100%进展为白血病。克隆性血细胞减少（CCUS）患者5年内90%转化为骨髓增生异常综合征（MDS），尤其伴严重贫血（Hb<9 g/dL）或突变丰度（VAF）>10%者。

心血管疾病

CH通过炎症风暴加速动脉粥样硬化：

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  TET2缺陷巨噬细胞过度分泌IL-1β和IL-6，导致斑块不稳定（小鼠模型显示病灶增大3倍）

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  JAK2^V617F克隆通过AIM2炎症小体诱发冠状动脉痉挛，使年轻患者心梗风险激增12倍

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  CANTOS试验证实，IL-1β抑制剂Canakinumab可使TET2-CH携带者心血管事件风险降低62%

其他系统疾病

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  呼吸系统：TET2敲除小鼠暴露烟雾后肺气肿加重2.4倍

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  神经系统：Y染色体嵌合缺失（LOY）与阿尔茨海默病风险降低36%相关（机制未明）

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  自身免疫病：DNMT3A-CH患者甲状腺炎风险增加1.7倍

治疗与干预前景

在造血干细胞移植（HSCT）中，供体DNMT3A-CH可降低复发率但增加慢性GVHD风险。CAR-T治疗时，TET2突变可能增强T细胞持久性（1例患者缓解期长达5年）。针对CH的预防策略包括：

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  代谢干预：二甲双胍抑制CH克隆扩增

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  炎症调控：IL-6R拮抗剂托珠单抗延缓TET2克隆进展

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  表观遗传治疗：低甲基化药物地西他滨正在CCUS临床试验中评估

未来挑战

现有小鼠模型无法完全模拟人类CH的渐进性发展（小鼠终生突变负荷仅为人类1/5）。新型CRISPR-Cas9结合竞争性移植模型或可突破此局限，为靶向干预提供更精准的平台。

结语

CH作为衰老的分子标志物，其研究正从血液病学扩展到心血管、代谢等多学科领域。理解DNMT3A/TET2等基因的克隆动力学与炎症网络的交互作用，将为年龄相关疾病的早期干预开辟新途径。